Anergy (Vô cảm ứng) (Anergy)

Các dạng Anergy:

• Anergy tế bào T: Xảy ra khi tế bào T gặp kháng nguyên mà không có tín hiệu đồng kích thích đầy đủ, thường là từ tế bào trình diện kháng nguyên (APC) như tế bào đuôi gai. Sự thiếu hụt các tín hiệu đồng kích thích này, đặc biệt là B7 (CD80 và CD86) trên APC liên kết với CD28 trên tế bào T, đóng một vai trò quan trọng trong việc gây ra anergy. Kết quả là tế bào T không thể biệt hóa thành tế bào hiệu ứng và tạo ra các cytokine cần thiết cho phản ứng miễn dịch. Một số yếu tố khác cũng có thể góp phần vào anergy tế bào T, bao gồm cả sự tham gia của các thụ thể ức chế như CTLA-4 và PD-1.
• Anergy tế bào B: Xảy ra khi tế bào B gặp kháng nguyên mà không có sự hỗ trợ từ tế bào T helper. Điều này có thể xảy ra khi kháng nguyên là một kháng nguyên không phụ thuộc tế bào T hoặc khi tế bào T helper đặc hiệu bị bất hoạt hoặc vắng mặt. Sự thiếu hụt các tín hiệu từ tế bào T helper, đặc biệt là cytokine và sự tương tác CD40L-CD40, dẫn đến anergy tế bào B. Dẫn đến việc tế bào B không thể biệt hóa thành tương bào sản xuất kháng thể hoặc tế bào B nhớ. Anergy tế bào B cũng có thể được gây ra bởi sự liên kết chéo của thụ thể tế bào B với kháng nguyên đa hóa trị trong trường hợp không có tín hiệu kích hoạt bổ sung.

Cơ chế gây ra Anergy

Một số cơ chế có thể dẫn đến anergy, bao gồm:

• Thiếu tín hiệu đồng kích thích: Tương tác giữa phân tử CD28 trên tế bào T và các phối tử B7 (CD80/CD86) trên APC là cần thiết cho việc kích hoạt tế bào T hoàn toàn. Nếu thiếu tương tác này, tế bào T có thể trở nên anergic. Ngoài ra, các tín hiệu đồng kích thích khác, chẳng hạn như ICOS-B7RP-1, cũng đóng vai trò trong việc điều hòa kích hoạt và anergy của tế bào T.
• Tương tác với các thụ thể ức chế: Một số thụ thể trên tế bào T, chẳng hạn như CTLA-4 và PD-1, có thể ức chế sự hoạt hóa tế bào T và góp phần gây ra anergy. CTLA-4 cạnh tranh với CD28 để liên kết với B7, trong khi PD-1 liên kết với các phối tử PD-L1 và PD-L2, dẫn đến ức chế tín hiệu tế bào T.
• Sản xuất các cytokine ức chế: Một số cytokine, chẳng hạn như IL-10 và TGF-β, có thể ức chế phản ứng miễn dịch và thúc đẩy anergy. Những cytokine này có thể được sản xuất bởi các tế bào miễn dịch điều hòa, chẳng hạn như tế bào Treg, hoặc bởi các tế bào khác trong vi môi trường.
• Biểu hiện quá mức của các phân tử gây chết theo chương trình: Anergy có thể liên quan đến việc tăng biểu hiện của các phân tử gây chết theo chương trình trên tế bào lympho, dẫn đến sự chết tế bào theo chương trình. Ví dụ bao gồm các thành viên thuộc họ Bcl-2, chẳng hạn như Bim và Bax.

Vai trò của Anergy

Anergy đóng một vai trò quan trọng trong:

• Duy trì tính dung nạp miễn dịch: Ngăn ngừa hệ miễn dịch tấn công các kháng nguyên bản thân. Điều này rất quan trọng để ngăn ngừa các bệnh tự miễn.
• Kiểm soát các phản ứng miễn dịch: Giúp ngăn chặn các phản ứng miễn dịch quá mức hoặc kéo dài. Điều này giúp hạn chế tổn thương mô do viêm quá mức.
• Ngăn ngừa tự miễn: Bằng cách làm bất hoạt các tế bào lympho phản ứng với tự kháng nguyên, anergy giúp ngăn ngừa các bệnh tự miễn.

Ý nghĩa lâm sàng

Anergy có thể góp phần vào:

• Ung thư: Các tế bào ung thư có thể gây ra anergy ở tế bào T đặc hiệu với khối u, cho phép khối u trốn tránh hệ thống miễn dịch. Điều này cản trở khả năng của hệ thống miễn dịch trong việc tiêu diệt các tế bào ung thư.
• Nhiễm trùng mãn tính: Một số mầm bệnh mãn tính có thể gây ra anergy ở tế bào T, làm suy yếu khả năng của hệ thống miễn dịch để loại bỏ nhiễm trùng. Ví dụ bao gồm HIV và virus viêm gan C.
• Bệnh tự miễn: Mặc dù anergy giúp ngăn ngừa bệnh tự miễn, sự phá vỡ anergy có thể dẫn đến sự phát triển của các bệnh này. Điều này có thể xảy ra do các khuyết tật trong các thụ thể ức chế hoặc do sự sản xuất các cytokine gây viêm quá mức.

Phương pháp nghiên cứu Anergy

Các phương pháp nghiên cứu anergy bao gồm:

• Đo lường sự tăng sinh tế bào lympho: Tế bào anergic cho thấy sự tăng sinh giảm khi tiếp xúc với kháng nguyên đặc hiệu. Kỹ thuật thường được sử dụng để đánh giá sự tăng sinh tế bào lympho là xét nghiệm kết hợp [³H]-thymidine.
• Đo lường sản xuất cytokine: Tế bào anergic sản xuất ít cytokine hơn so với tế bào lympho hoạt động bình thường. Các cytokine có thể được đo bằng ELISA, ELISPOT hoặc cytokine bead array.
• Phân tích biểu hiện thụ thể bề mặt: Tế bào anergic có thể biểu hiện các thụ thể bề mặt khác nhau, chẳng hạn như CTLA-4 và PD-1. Lưu lượng tế bào (flow cytometry) được sử dụng để phân tích biểu hiện thụ thể bề mặt. Ngoài CTLA-4 và PD-1, các dấu ấn anergy khác bao gồm giảm biểu hiện CD28 và tăng biểu hiện các dấu ấn ức chế như FR4 và Tim-3.

Tóm tắt

Tóm lại, anergy là một cơ chế quan trọng của hệ thống miễn dịch giúp duy trì tính dung nạp và kiểm soát phản ứng miễn dịch. Hiểu biết về anergy là rất quan trọng để phát triển các liệu pháp mới cho các bệnh như ung thư, nhiễm trùng mãn tính và bệnh tự miễn.

Ứng dụng trong điều trị

Kiến thức về anergy đang được khai thác để phát triển các phương pháp điều trị mới cho nhiều bệnh. Ví dụ:

• Ung thư: Các nhà nghiên cứu đang tìm cách đảo ngược anergy của tế bào T đặc hiệu với khối u để tăng cường phản ứng miễn dịch chống ung thư. Các phương pháp tiếp cận bao gồm phong tỏa các điểm kiểm soát miễn dịch như CTLA-4 và PD-1, sử dụng các cytokine kích thích miễn dịch, và phát triển vắc-xin ung thư. Liệu pháp tế bào CAR-T cũng là một ví dụ về việc khai thác hệ thống miễn dịch để chống lại ung thư.
• Bệnh tự miễn: Trong các bệnh tự miễn, mục tiêu là gây ra anergy ở các tế bào lympho tự phản ứng để ức chế phản ứng tự miễn dịch gây bệnh. Các chiến lược bao gồm sử dụng kháng nguyên peptide đặc hiệu để gây ra anergy tế bào T, và liệu pháp tế bào điều hòa (regulatory T cell therapy) để ức chế phản ứng miễn dịch. Các phương pháp khác bao gồm sử dụng kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu các cytokine gây viêm hoặc các tế bào miễn dịch cụ thể.
• Ghép tạng: Gây ra anergy ở tế bào T đặc hiệu với kháng nguyên của mô ghép có thể giúp ngăn ngừa thải ghép. Điều này có thể đạt được thông qua việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch hoặc các chiến lược nhắm mục tiêu cụ thể hơn như liệu pháp dung nạp kháng nguyên.

Anergy và các trạng thái ức chế miễn dịch khác

Điều quan trọng là phải phân biệt anergy với các trạng thái ức chế miễn dịch khác, chẳng hạn như:

• Ức chế miễn dịch: Đây là sự ức chế không đặc hiệu của toàn bộ hệ thống miễn dịch, trong khi anergy là sự bất hoạt đặc hiệu của các tế bào lympho phản ứng với một kháng nguyên cụ thể.
• Dung nạp trung ương: Đây là quá trình loại bỏ các tế bào lympho tự phản ứng trong tuyến ức và tủy xương trong quá trình phát triển. Anergy là một cơ chế ngoại vi giúp duy trì tính dung nạp sau khi các tế bào lympho trưởng thành.
• Ức chế do tế bào điều hòa: Tế bào T điều hòa (Treg) có thể ức chế hoạt động của các tế bào miễn dịch khác, bao gồm cả tế bào T hiệu ứng. Trong khi anergy là một trạng thái nội tại của tế bào lympho, ức chế do Treg là một cơ chế bên ngoài.

Hướng nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu trong tương lai về anergy tập trung vào:

• Hiểu rõ hơn về các cơ chế phân tử chi phối anergy.
• Xác định các dấu ấn sinh học mới của tế bào anergic.
• Phát triển các phương pháp điều trị mới nhằm mục tiêu anergy để điều trị ung thư, bệnh tự miễn và các bệnh khác.
• Nghiên cứu vai trò của anergy trong các quá trình sinh lý khác, chẳng hạn như dung nạp thai nhi.

[/custom_textbox]