Ankyl hóa Stork (Stork enamine alkylation)

Phản ứng ankyl hóa Stork, còn được gọi là ankyl hóa enamine Stork, là một phản ứng hóa học hữu cơ dùng để ankyl hóa các aldehyde hoặc ketone ở vị trí α-carbon thông qua chất trung gian enamine. Phản ứng này được đặt theo tên của Gilbert Stork, nhà hóa học hữu cơ người Mỹ đã phát triển phương pháp này. Phản ứng này cho phép ankyl hóa chọn lọc ở vị trí alpha của carbonyl, một điều khó đạt được bằng các phương pháp ankyl hóa trực tiếp khác do tính axit yếu của hydro alpha.

Cơ chế phản ứng

Phản ứng ankyl hóa Stork diễn ra theo ba bước chính:

Tạo enamine: Aldehyde hoặc ketone phản ứng với amin bậc hai (thường là pyrrolidine hoặc morpholine) trong môi trường axit nhẹ để tạo thành enamine. Phản ứng này là một phản ứng ngưng tụ loại bỏ nước. Axit xúc tác giúp proton hóa carbonyl, làm cho nó dễ bị tấn công bởi amin. Nước được loại bỏ để tạo thành liên kết đôi C=N của enamine.

$R_2C=O + HNR’_2 \rightleftharpoons R_2C=NR’_2 + H_2O$

Ví dụ với pyrrolidine:

$CH_3COCH_3 + HN(CH_2)_4 \rightleftharpoons (CH_3)_2C=N(CH_2)_4 + H_2O$

Ankyl hóa enamine: Enamine được tạo thành có tính nucleophile do cặp electron chưa liên kết trên nguyên tử nitơ liên hợp với liên kết đôi C=C. Chính xác hơn, cặp electron tham gia vào phản ứng nằm trên carbon alpha của enamine. Enamine phản ứng với tác nhân ankyl hóa (thường là halide ankyl bậc 1, allyl halide, benzyl halide, hoặc α-halo carbonyl) theo cơ chế S_N2 để tạo thành muối iminium. Halide ankyl bậc 3 không phản ứng hiệu quả do sự cản trở không gian.

$R_2C=NR’_2 + R”X \rightarrow R_2C(R”)-NR’_2^+X^-$

Thủy phân muối iminium: Muối iminium được thủy phân trong môi trường axit nhẹ để tạo thành ketone hoặc aldehyde α-ankyl hóa và tái tạo lại amin bậc hai. Nước tấn công carbon iminium, sau đó proton được chuyển và amin bậc hai bị loại ra.

$R_2C(R”)-NR’_2^+X^- + H_2O \rightarrow R_2C(R”)-C=O + H_2NR’_2^+X^-$

$H_2NR’_2^+X^- \rightleftharpoons HNR’_2 + HX$

Ưu điểm của phản ứng ankyl hóa Stork

Phản ứng ankyl hóa Stork mang lại nhiều ưu điểm so với các phương pháp ankyl hóa ketone và aldehyde khác:

Điều kiện phản ứng ôn hòa: Phản ứng diễn ra ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ thấp, tránh được các phản ứng phụ không mong muốn như phản ứng aldol tự ngưng tụ hoặc phản ứng Cannizzaro.
Chọn lọc vùng: Phản ứng ankyl hóa xảy ra đặc hiệu ở vị trí α-carbon của aldehyde hoặc ketone, mang lại sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao.
Ankyl hóa trực tiếp: Phản ứng cho phép ankyl hóa trực tiếp aldehyde và ketone mà không cần phải chuyển chúng thành enolate, rút ngắn các bước tổng hợp.
Tránh phản ứng đa ankyl hóa: So với phản ứng ankyl hóa trực tiếp bằng base mạnh, phản ứng Stork hạn chế sự hình thành sản phẩm đa ankyl hóa, do enamine kém nucleophile hơn enolate.

Nhược điểm

Mặc dù có nhiều ưu điểm, phản ứng ankyl hóa Stork cũng có một số hạn chế:

Giới hạn về tác nhân ankyl hóa: Tác nhân ankyl hóa thường là halide ankyl bậc 1 hoặc bậc 2, allyl halide, benzyl halide, hoặc α-halo carbonyl. Halide ankyl bậc 3 thường không phản ứng hoặc dẫn đến phản ứng khử E2 do sự cản trở không gian.
Yêu cầu amin bậc hai: Phản ứng yêu cầu sử dụng amin bậc hai, đôi khi có thể gây khó khăn trong việc tách sản phẩm khỏi amin. Việc lựa chọn amin phù hợp có thể tối ưu hóa quá trình phân tách.

Ứng dụng

Phản ứng ankyl hóa Stork là một phương pháp quan trọng trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra các ketone và aldehyde α-ankyl hóa, là các chất trung gian quan trọng trong tổng hợp nhiều hợp chất phức tạp hơn như dược phẩm, hợp chất thiên nhiên, và vật liệu.

Ví dụ

Tổng hợp 2-methylcyclohexanone từ cyclohexanone:

Tạo Enamine: Cyclohexanone phản ứng với pyrrolidine để tạo thành enamine. Một lượng nhỏ axit yếu như axit p-toluenesulfonic có thể được thêm vào để xúc tác phản ứng.
Ankyl hóa Enamine: Enamine phản ứng với methyl iodide để tạo thành muối iminium.
Thủy phân Muối Iminium: Muối iminium bị thủy phân để tạo thành 2-methylcyclohexanone.

Ankyl hóa Stork là một phản ứng hữu ích và linh hoạt để ankyl hóa aldehyde và ketone ở vị trí α-carbon. Phản ứng này có nhiều ưu điểm so với các phương pháp ankyl hóa khác, và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ.

So sánh với các phương pháp ankyl hóa khác

Phản ứng ankyl hóa Stork có một số ưu điểm so với các phương pháp ankyl hóa α-carbon của aldehyde và ketone khác, chẳng hạn như ankyl hóa trực tiếp bằng base mạnh. Ankyl hóa trực tiếp thường dẫn đến phản ứng đa ankyl hóa và phản ứng aldol tự ngưng tụ, làm giảm hiệu suất của sản phẩm mong muốn. Phản ứng Stork, nhờ sử dụng enamine làm chất trung gian nucleophile, có tính chọn lọc vùng cao hơn và ít bị ảnh hưởng bởi các phản ứng phụ này. Tuy nhiên, phản ứng Stork bị giới hạn bởi loại tác nhân ankyl hóa có thể sử dụng (chủ yếu là halide ankyl bậc 1 và bậc 2, allyl halide, benzyl halide, hoặc α-halo carbonyl).

Biến thể của phản ứng

Phản ứng ankyl hóa Stork có thể được biến đổi để sử dụng các tác nhân acyl hóa, chẳng hạn như chloride acyl, để tạo thành β-dicarbonyl. Phản ứng này được gọi là phản ứng acyl hóa Stork.

$R_2C=NR’_2 + R”COCl \rightarrow R_2C(COR”)-NR’_2^+Cl^- \xrightarrow{H_2O} R_2C(COR”)-C=O + HNR’_2 + HCl$

Ngoài ra, phản ứng Stork cũng có thể được sử dụng với các chất tương tự enamine khác, chẳng hạn như silyl enol ether.

Ví dụ cụ thể hơn về cơ chế phản ứng

Lấy ví dụ phản ứng của cyclohexanone với methyl iodide sử dụng pyrrolidine làm xúc tác:

Tạo Enamine: Cyclohexanone phản ứng với pyrrolidine trong môi trường axit nhẹ (ví dụ, axit axetic hoặc axit p-toluenesulfonic) tạo thành enamine.

$C6H{10}O + HN(CH_2)_4 \rightleftharpoons C_6H_9N(CH_2)_4 + H_2O$

Ankyl hóa Enamine: Enamine phản ứng với methyl iodide theo cơ chế S_N2, tạo thành muối iminium.

$C_6H_9N(CH_2)_4 + CH_3I \rightarrow C_6H_9(CH_3)N^+(CH_2)_4I^-$

Thủy phân Muối Iminium: Muối iminium bị thủy phân trong môi trường axit nhẹ để tạo thành 2-methylcyclohexanone và tái tạo pyrrolidine.

$C_6H_9(CH_3)N^+(CH_2)_4I^- + H_2O \rightarrow C_6H_9(CH_3)O + HN(CH_2)_4 + HI$

Tóm tắt về Ankyl hóa Stork

Ankyl hóa Stork, hay còn gọi là ankyl hóa enamine Stork, là một phương pháp hữu hiệu để ankyl hóa aldehyde và ketone ở vị trí α. Ưu điểm chính của phương pháp này là tính chọn lọc vùng cao, hạn chế các phản ứng phụ không mong muốn như phản ứng đa ankyl hóa hay phản ứng aldol tự ngưng tụ, thường gặp trong các phương pháp ankyl hóa trực tiếp bằng base mạnh.

Cơ chế phản ứng diễn ra qua ba bước chính: tạo enamine từ aldehyde/ketone và amin bậc hai; ankyl hóa enamine bằng tác nhân ankyl hóa (thường là halide ankyl bậc 1 hoặc 2) theo cơ chế S_N2; và cuối cùng là thủy phân muối iminium tạo thành sản phẩm aldehyde/ketone α-ankyl hóa. Phản ứng này thường diễn ra trong điều kiện ôn hòa, giúp kiểm soát tốt hơn quá trình phản ứng.

Điểm cần lưu ý là tác nhân ankyl hóa thường giới hạn ở halide ankyl bậc 1 và 2. Halide ankyl bậc 3 thường không phản ứng hoặc dẫn đến phản ứng khử E2. Công thức tổng quát của phản ứng tạo enamine có thể được biểu diễn như sau:

$R_2C=O + HNR_2′ \rightleftharpoons R_2C=CR’_2 + H_2O$

trong đó $R_2C=O$ là aldehyde hoặc ketone, và $HNR_2’$ là amin bậc hai. Enamine được tạo thành đóng vai trò như một nucleophile, tấn công tác nhân ankyl hóa $R”X$ trong bước tiếp theo.

Tóm lại, ankyl hóa Stork là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ, cho phép ankyl hóa chọn lọc vùng ở vị trí α của aldehyde và ketone, mở ra nhiều khả năng trong việc xây dựng các phân tử phức tạp. Việc nắm vững cơ chế và các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng sẽ giúp áp dụng phương pháp này một cách hiệu quả.

Tài liệu tham khảo:

Stork, G.; Terrell, R.; Szmuszkovicz, J. (1954). “A New Synthesis of 2-Alkyl and 2-Acyl Ketones”. Journal of the American Chemical Society. 76 (8): 2029–2030.
Vollhardt, K. P. C.; Schore, N. E. (2018). Organic Chemistry. W. H. Freeman and Company.
Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. (2012). Organic Chemistry. Oxford University Press.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao không thể sử dụng trực tiếp aldehyde/ketone làm nucleophile trong phản ứng ankyl hóa, mà phải thông qua chất trung gian enamine?

Trả lời: Aldehyde và ketone tuy có tính acid α, nhưng không đủ mạnh để tạo thành enolate với base yếu. Sử dụng base mạnh sẽ dẫn đến các phản ứng phụ như aldol tự ngưng tụ. Enamine, với tính nucleophile mạnh hơn, cho phép phản ứng ankyl hóa diễn ra hiệu quả và chọn lọc hơn.

Ngoài pyrrolidine và morpholine, còn amin bậc hai nào khác có thể được sử dụng để tạo enamine trong phản ứng Stork? Việc lựa chọn amin có ảnh hưởng gì đến hiệu suất phản ứng?

Trả lời: Có thể sử dụng các amin bậc hai khác như diethylamine hoặc piperidine. Việc lựa chọn amin có thể ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng và hiệu suất. Amin cồng kềnh có thể làm giảm tốc độ phản ứng do sự án ngữ không gian. Tính base của amin cũng ảnh hưởng đến cân bằng tạo enamine.

Tại sao halide ankyl bậc 3 thường không được sử dụng làm tác nhân ankyl hóa trong phản ứng Stork?

Trả lời: Halide ankyl bậc 3 dễ bị phản ứng khử E2 trong môi trường base (enamine có tính base), tạo thành anken thay vì sản phẩm ankyl hóa mong muốn. Phản ứng S_N2, cơ chế chính của phản ứng Stork, cũng bị cản trở bởi sự án ngữ không gian của halide ankyl bậc 3.

Làm thế nào để kiểm soát được phản ứng đa ankyl hóa trong phản ứng Stork?

Trả lời: Kiểm soát lượng tác nhân ankyl hóa được sử dụng là cách hiệu quả nhất. Sử dụng lượng tác nhân ankyl hóa vừa đủ hoặc thiếu so với enamine sẽ hạn chế phản ứng đa ankyl hóa. Ngoài ra, việc lựa chọn amin bậc hai phù hợp và điều chỉnh điều kiện phản ứng cũng có thể giúp kiểm soát phản ứng.

Ngoài phản ứng với halide ankyl, enamine còn có thể phản ứng với những loại tác nhân nào khác? Cho ví dụ.

Trả lời: Enamine còn có thể phản ứng với các tác nhân electrophile khác như acyl halide (acyl hóa Stork), Michael acceptor (phản ứng cộng Michael), hay imine (phản ứng Mannich). Ví dụ, phản ứng acyl hóa Stork cho phép đưa nhóm acyl $R”CO-$ vào vị trí α của carbonyl:

$R_2C=CR’_2 + R”COCl \rightarrow R_2C(COR”)-C^+HR’_2Cl^- \xrightarrow{H_2O} R_2C(COR”)-C=O + HNR_2′ + HCl$

Một số điều thú vị về Ankyl hóa Stork

Gilbert Stork, cha đẻ của phản ứng: Gilbert Stork, người phát triển phản ứng ankyl hóa enamine, không chỉ là một nhà hóa học xuất sắc mà còn là một nghệ sĩ tài năng. Ông nổi tiếng với các bức vẽ và tranh khắc gỗ của mình, thể hiện sự kết hợp độc đáo giữa khoa học và nghệ thuật.
Enamine – “người hùng thầm lặng”: Mặc dù không phải là sản phẩm cuối cùng, enamine đóng vai trò then chốt trong phản ứng Stork. Nó hoạt động như một nucleophile “trá hình”, giúp aldehyde hoặc ketone, vốn không phải là nucleophile mạnh, có thể tham gia phản ứng ankyl hóa.
Không chỉ ankyl hóa: Phản ứng Stork không chỉ giới hạn ở ankyl hóa. Các biến thể của phản ứng, như acyl hóa Stork, cho phép đưa nhóm acyl vào vị trí α của carbonyl, mở rộng khả năng ứng dụng của phương pháp này.
“Mánh khóe” của S_N2: Bước ankyl hóa enamine diễn ra theo cơ chế S_N2. Điều này có nghĩa là cấu hình của carbon bị ankyl hóa sẽ bị đảo ngược nếu nó là một trung tâm chiral. Yếu tố này cần được xem xét khi thiết kế tổng hợp các phân tử có hoạt tính quang học.
Từ phòng thí nghiệm đến công nghiệp: Phản ứng Stork không chỉ là một phản ứng quan trọng trong nghiên cứu tổng hợp hữu cơ mà còn được ứng dụng trong công nghiệp để sản xuất một số loại dược phẩm và các hợp chất hữu cơ khác.
Vẫn còn chỗ cho sự sáng tạo: Mặc dù đã được phát hiện từ những năm 1950, phản ứng Stork vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu sôi nổi. Các nhà khoa học vẫn đang tìm kiếm các biến thể mới và ứng dụng mới của phản ứng này, đặc biệt là trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp xanh và bền vững.