Apoptosis ngoại lai (Extrinsic apoptosis)

Cơ chế hoạt động:

Con đường apoptosis ngoại lai được kích hoạt qua một loạt các bước, bắt đầu từ sự tương tác giữa các phối tử tử vong và thụ thể tử vong trên bề mặt tế bào, và kết thúc bằng sự phân hủy có kiểm soát của tế bào. Các bước chính bao gồm:

• Tín hiệu ngoại lai: Con đường apoptosis ngoại lai được kích hoạt bởi sự liên kết của các phối tử tử vong (death ligands) với các thụ thể tử vong (death receptors) tương ứng trên bề mặt tế bào. Các phối tử tử vong thường gặp bao gồm FasL (Fas ligand) và TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alpha). Các thụ thể tử vong tương ứng là Fas (còn được gọi là CD95 hoặc APO-1) và TNFR1 (Tumor Necrosis Factor Receptor 1).
• Hình thành DISC (Death-Inducing Signaling Complex): Khi phối tử tử vong liên kết với thụ thể tử vong, thụ thể sẽ thay đổi cấu trúc, cho phép nó tuyển dụng các protein adaptor như FADD (Fas-Associated Death Domain) hoặc TRADD (TNFR-Associated Death Domain). Các protein adaptor này lại tuyển dụng procaspase-8 (hoặc procaspase-10 trong một số trường hợp), tạo thành một phức hợp được gọi là DISC.
• Kích hoạt caspase-8: Trong DISC, procaspase-8 được tập hợp lại và tự động cắt thành caspase-8 hoạt động. Caspase-8 là một protease khởi đầu (initiator caspase), có khả năng kích hoạt các caspase thực thi (executioner caspases).
• Kích hoạt caspase-3, -6, và -7: Caspase-8 hoạt động kích hoạt các caspase thực thi như caspase-3, -6 và -7. Đây là những enzyme quan trọng chịu trách nhiệm cho sự phân hủy tế bào trong apoptosis.
• Phân hủy tế bào: Các caspase thực thi hoạt động sẽ cắt nhỏ nhiều protein quan trọng trong tế bào, dẫn đến các thay đổi hình thái đặc trưng của apoptosis, bao gồm co rút tế bào, phân mảnh DNA và hình thành các thể apoptotic (apoptotic bodies). Các thể apoptotic này sau đó được thực bào bởi các tế bào miễn dịch như đại thực bào, loại bỏ tế bào chết mà không gây viêm.

Vai trò của Apoptosis Ngoại Lai

Apoptosis ngoại lai đóng nhiều vai trò quan trọng trong cơ thể, bao gồm:

• Phát triển: Apoptosis ngoại lai đóng vai trò thiết yếu trong quá trình phát triển của hệ thống miễn dịch và hệ thần kinh, giúp loại bỏ các tế bào không cần thiết hoặc bất thường trong quá trình hình thành các cơ quan và mô.
• Duy trì cân bằng nội môi: Quá trình này loại bỏ các tế bào bị nhiễm bệnh, bị hư hỏng hoặc không còn cần thiết để duy trì cân bằng nội môi của cơ thể, đảm bảo sự hoạt động ổn định của các mô và cơ quan.
• Phản ứng miễn dịch: Apoptosis ngoại lai đóng vai trò quan trọng trong việc loại bỏ các tế bào miễn dịch tự phản ứng (tế bào tấn công các tế bào khỏe mạnh của cơ thể) và các tế bào bị nhiễm virus, giúp kiểm soát và ngăn chặn sự lây lan của bệnh.

Rối loạn Apoptosis Ngoại Lai

Rối loạn chức năng của apoptosis ngoại lai có thể dẫn đến nhiều bệnh lý, bao gồm:

• Ung thư: Ức chế apoptosis ngoại lai có thể góp phần vào sự phát triển và tiến triển của ung thư, cho phép các tế bào ung thư tồn tại và nhân lên không kiểm soát.
• Bệnh tự miễn: Suy giảm apoptosis ngoại lai có thể dẫn đến sự tồn tại của các tế bào miễn dịch tự phản ứng, góp phần vào sự phát triển của bệnh tự miễn, khi hệ thống miễn dịch tấn công nhầm các mô khỏe mạnh của cơ thể.
• Bệnh nhiễm trùng: Một số virus có thể ức chế apoptosis ngoại lai để trốn tránh hệ thống miễn dịch, cho phép chúng tồn tại và nhân lên trong cơ thể vật chủ.

Sự khác biệt giữa Apoptosis Ngoại Lai và Nội Lai (Intrinsic Apoptosis)

Mặc dù cả hai con đường apoptosis ngoại lai và nội lai đều dẫn đến chết tế bào theo chương trình, chúng khác nhau về cách khởi phát và các phân tử tham gia. Apoptosis nội lai, còn được gọi là con đường ty thể, được kích hoạt bởi các tín hiệu từ bên trong tế bào, chẳng hạn như stress tế bào, hư hỏng DNA, hoặc thiếu hụt yếu tố tăng trưởng. Con đường này liên quan đến sự giải phóng cytochrome c từ ty thể vào bào tương, dẫn đến sự hình thành apoptosome và kích hoạt caspase-9. Caspase-9 sau đó kích hoạt các caspase thực thi, tương tự như con đường ngoại lai.

Một điểm khác biệt quan trọng nữa là vai trò của protein Bcl-2 family. Họ protein này điều chỉnh sự giải phóng cytochrome c từ ty thể và do đó đóng vai trò quan trọng trong apoptosis nội lai. Trong khi đó, họ protein Bcl-2 ít ảnh hưởng trực tiếp đến con đường ngoại lai.

Ứng dụng trong Điều trị

Kiến thức về apoptosis ngoại lai đang được ứng dụng trong việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư. Một số chiến lược nhằm vào việc kích hoạt con đường apoptosis ngoại lai trong các tế bào ung thư để tiêu diệt chúng. Ví dụ, các kháng thể agonistic (kháng thể gắn vào thụ thể và kích hoạt nó) nhằm vào các thụ thể tử vong như Fas hoặc TRAIL-R đang được nghiên cứu và phát triển. Mặt khác, ức chế apoptosis ngoại lai có thể có lợi trong các bệnh như bệnh tự miễn hoặc thoái hóa thần kinh, nơi sự chết tế bào quá mức góp phần vào bệnh lý.

Phương pháp Nghiên cứu Apoptosis Ngoại Lai

Nhiều phương pháp được sử dụng để nghiên cứu apoptosis ngoại lai, bao gồm:

• Phân tích biểu hiện thụ thể tử vong: Đánh giá mức độ biểu hiện của các thụ thể tử vong như Fas và TNFR1 trên bề mặt tế bào bằng các kỹ thuật như flow cytometry.
• Đánh giá hoạt động caspase: Đo lường hoạt động của caspase-8, -3, -6 và -7 bằng các phương pháp đo hoạt tính enzyme hoặc western blot để phát hiện các dạng hoạt động của caspase.
• Phát hiện phân mảnh DNA: Sử dụng các kỹ thuật như TUNEL assay để phát hiện sự phân mảnh DNA, một đặc điểm của apoptosis. Phương pháp này dựa trên việc gắn các nucleotide được đánh dấu vào các đầu DNA bị cắt.
• Phân tích hình thái học: Quan sát các thay đổi hình thái của tế bào apoptotic bằng kính hiển vi, chẳng hạn như sự co ngót tế bào, hình thành các thể apoptotic và sự ngưng tụ chromatin.
• Phân tích dòng chảy tế bào (Flow cytometry): Sử dụng Annexin V (gắn vào phosphatidylserine, một phospholipid được đưa ra ngoài màng tế bào trong quá trình apoptosis) và PI (propidium iodide, một chất nhuộm chỉ xâm nhập vào tế bào có màng bị tổn thương) để phân biệt các tế bào apoptotic với các tế bào chết hoại tử.

• Elmore, S. (2007). Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicologic pathology, 35(4), 495-516.
• Fulda, S., & Debatin, K. M. (2006). Extrinsic versus intrinsic apoptosis pathways in anticancer chemotherapy. Oncogene, 25(34), 4798-4811.
• Taylor, R. C., Cullen, S. P., & Martin, S. J. (2008). Apoptosis: controlled demolition at the cellular level. Nature reviews Molecular cell biology, 9(3), 231-241.

Câu hỏi và Giải đáp

Bên cạnh FasL và TNF-α, còn có những phối tử tử vong nào khác tham gia vào con đường apoptosis ngoại lai?

Trả lời: Ngoài FasL và TNF-α, còn có TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand) cũng là một phối tử tử vong quan trọng. TRAIL liên kết với các thụ thể tử vong TRAIL-R1 (DR4) và TRAIL-R2 (DR5) để kích hoạt apoptosis.

Làm thế nào mà các tế bào khỏe mạnh tránh được việc bị tiêu diệt bởi apoptosis ngoại lai, mặc dù chúng cũng biểu hiện các thụ thể tử vong?

Trả lời: Các tế bào khỏe mạnh sử dụng nhiều cơ chế để điều chỉnh và ức chế apoptosis ngoại lai. Ví dụ, các protein decoy receptor như DcR1 và DcR2 có thể cạnh tranh liên kết với TRAIL, ngăn chặn sự kích hoạt thụ thể tử vong. Ngoài ra, các protein FLIP (FLICE-Inhibitory Protein) có thể ức chế hoạt động của caspase-8, ngăn chặn sự lan truyền tín hiệu apoptosis.

Vai trò của apoptosis ngoại lai trong việc loại bỏ tế bào bị nhiễm virus là gì?

Trả lời: Khi một tế bào bị nhiễm virus, nó có thể biểu hiện các phân tử MHC lớp I trình diện các kháng nguyên virus. Các tế bào T độc (cytotoxic T lymphocytes) nhận diện các kháng nguyên này thông qua thụ thể tế bào T (TCR). Sau khi nhận diện, tế bào T độc sẽ giải phóng FasL hoặc granzyme B, kích hoạt apoptosis ngoại lai trong tế bào bị nhiễm, loại bỏ nguồn lây nhiễm virus.

Apoptosis ngoại lai có liên quan đến bất kỳ bệnh lý nào ngoài ung thư và bệnh tự miễn không?

Trả lời: Có, apoptosis ngoại lai cũng có liên quan đến các bệnh lý khác, bao gồm bệnh thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson và đột quỵ. Sự rối loạn điều hòa của apoptosis ngoại lai có thể góp phần vào sự mất tế bào thần kinh trong các bệnh này. Ngoài ra, apoptosis ngoại lai cũng đóng vai trò trong việc loại bỏ tế bào trong quá trình phát triển tim mạch và suy tim.

Các phương pháp điều trị ung thư nào hiện đang nhắm mục tiêu vào con đường apoptosis ngoại lai?

Trả lời: Một số phương pháp điều trị ung thư đang được phát triển nhắm vào việc kích hoạt con đường apoptosis ngoại lai. Chúng bao gồm các kháng thể agonistic nhắm vào các thụ thể tử vong như Fas (ví dụ: Apomab) và TRAIL-R1/R2 (ví dụ: Mapatumumab và Lexatumumab). Tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng của các liệu pháp này vẫn còn hạn chế và cần được nghiên cứu thêm. Ngoài ra, các chiến lược khác như liệu pháp gen và liệu pháp miễn dịch cũng đang được khám phá để tăng cường apoptosis ngoại lai trong tế bào ung thư.