Bẫy ngoại bào của bạch cầu trung tính (Neutrophil Extracellular Traps / NETs)

Cơ Chế Hình Thành NETs (NETosis)

Quá trình hình thành NETs, được gọi là NETosis, có thể được kích hoạt bởi nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm các mầm bệnh, các cytokine tiền viêm, các sản phẩm của bổ thể và các chất kích hoạt tự nhiên. Có hai loại NETosis chính:

• NETosis phụ thuộc SUDEP (Suicide NETosis): Đây là quá trình chậm hơn (vài giờ), phụ thuộc vào NADPH oxidase và dẫn đến sự chết của tế bào bạch cầu trung tính. Trong quá trình này, màng nhân bị phá vỡ, DNA được giải phóng và trộn lẫn với các protein hạt, sau đó được đẩy ra ngoài tế bào tạo thành NETs. Sự phụ thuộc vào NADPH oxidase liên quan đến việc sản sinh các loại oxy phản ứng (ROS), đóng vai trò quan trọng trong việc phá vỡ màng nhân và thúc đẩy quá trình NETosis.
• NETosis không phụ thuộc SUDEP (Vital NETosis): Quá trình này diễn ra nhanh hơn (vài phút) và không dẫn đến sự chết ngay lập tức của tế bào bạch cầu trung tính. Tế bào có thể tiếp tục thực hiện các chức năng khác sau khi phóng thích NETs từ nhân hoặc ty thể. Cơ chế chính xác của vital NETosis vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng nó được cho là liên quan đến việc đẩy DNA ra ngoài tế bào mà không cần phá vỡ màng nhân hoàn toàn.

Chức Năng của NETs

NETs đóng nhiều vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch và các quá trình sinh lý khác:

• Bẫy và bất hoạt mầm bệnh: Cấu trúc dạng lưới của NETs cho phép chúng bẫy và ngăn chặn sự lây lan của các mầm bệnh. Các protein hạt gắn trên sợi DNA có hoạt tính kháng khuẩn và có thể tiêu diệt các mầm bệnh bị bẫy. Một số protein hạt quan trọng bao gồm myeloperoxidase (MPO), elastase, và cathepsin G. MPO xúc tác sản sinh axit hypochlorous (HOCl), một chất oxy hóa mạnh có khả năng tiêu diệt vi khuẩn. Elastase và cathepsin G phân hủy các protein của vi khuẩn, góp phần vào quá trình tiêu diệt mầm bệnh.
• Kích hoạt hệ thống miễn dịch: NETs có thể kích hoạt các tế bào miễn dịch khác, như đại thực bào và tế bào đuôi gai, để tăng cường phản ứng miễn dịch. NETs có thể hoạt động như một tín hiệu nguy hiểm, báo hiệu cho các tế bào miễn dịch khác về sự hiện diện của mầm bệnh.
• Tham gia vào quá trình đông máu: NETs có thể thúc đẩy quá trình đông máu bằng cách cung cấp một bề mặt cho sự hoạt hóa tiểu cầu và hình thành cục máu đông. Điều này giúp ngăn chặn sự mất máu và hạn chế sự lây lan của mầm bệnh.

Ý Nghĩa Lâm Sàng của NETs

Mặc dù NETs đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ chống lại nhiễm trùng, nhưng việc sản xuất quá mức hoặc không được kiểm soát có thể góp phần vào sự phát triển của một số bệnh lý, bao gồm:

• Các bệnh tự miễn: NETs có thể kích hoạt phản ứng tự miễn bằng cách giải phóng các tự kháng nguyên và kích hoạt các tế bào miễn dịch tấn công các mô của chính cơ thể. Ví dụ, trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE), NETs được cho là đóng vai trò trong việc hình thành các phức hợp miễn dịch và tổn thương mô. Các tự kháng nguyên được giải phóng từ NETs có thể kích thích sản xuất kháng thể tự kháng, góp phần vào quá trình viêm và tổn thương mô.
• Bệnh tim mạch: NETs có thể góp phần vào sự hình thành mảng xơ vữa động mạch và thúc đẩy quá trình huyết khối. NETs có thể bẫy lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), góp phần vào sự hình thành mảng xơ vữa. Chúng cũng có thể kích hoạt tiểu cầu và thúc đẩy quá trình đông máu, làm tăng nguy cơ huyết khối.
• Ung thư: NETs có thể thúc đẩy sự phát triển và di căn của khối u. NETs có thể tạo ra một môi trường thuận lợi cho sự phát triển của khối u bằng cách thúc đẩy quá trình viêm và hình thành mạch máu mới.
• COVID-19: NETs được cho là đóng vai trò trong sự tiến triển nặng của COVID-19, gây ra tổn thương phổi và huyết khối. Sự sản xuất quá mức NETs trong COVID-19 có thể góp phần vào tình trạng viêm phổi cấp tính và tổn thương phổi.

Nghiên Cứu về NETs

Nghiên cứu về NETs đang được tiến hành tích cực để hiểu rõ hơn về cơ chế hình thành, chức năng và vai trò của chúng trong các bệnh lý khác nhau. Các nghiên cứu này có thể dẫn đến việc phát triển các liệu pháp mới nhằm vào NETs để điều trị các bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn và các bệnh khác. Việc ức chế sự hình thành NETs hoặc loại bỏ NETs đã hình thành có thể là một chiến lược điều trị tiềm năng cho các bệnh liên quan đến NETs.

Các Yếu Tố Kích Hoạt NETosis

Như đã đề cập, NETosis có thể được kích hoạt bởi một loạt các kích thích, bao gồm:

• Mầm bệnh: Vi khuẩn (như Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae), nấm (như Candida albicans), ký sinh trùng (như Plasmodium falciparum) và virus (như HIV, cúm) đều có thể kích hoạt NETosis. Các phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs), ví dụ lipopolysaccharide (LPS) của vi khuẩn Gram âm, có thể tương tác với các thụ thể nhận dạng mẫu (PRRs) trên bạch cầu trung tính, kích hoạt quá trình hình thành NETs.
• Cytokine và chemokine: Các cytokine tiền viêm như interleukin-8 (IL-8), interferon-γ (IFN-γ) và tumor necrosis factor-α (TNF-α) có thể kích hoạt NETosis. Các cytokine này thường được sản xuất trong quá trình viêm và đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa phản ứng miễn dịch.
• Bổ thể: Các thành phần của hệ thống bổ thể, chẳng hạn như C3a và C5a, cũng có thể kích hoạt NETosis. Bổ thể là một phần quan trọng của hệ thống miễn dịch bẩm sinh và tham gia vào việc tiêu diệt mầm bệnh.
• Các chất kích hoạt tự nhiên: Các tinh thể monosodium urate (MSU), cholesterol crystals, và amyloid β peptide được biết là kích hoạt NETosis trong các bệnh như gout, xơ vữa động mạch, và bệnh Alzheimer. Các chất này có thể kích hoạt NETosis thông qua các cơ chế khác nhau, bao gồm kích hoạt PRRs và gây stress oxy hóa.
• Phản ứng với thuốc: Một số loại thuốc, bao gồm cả các thuốc hóa trị liệu, cũng có thể kích hoạt NETosis. Điều này có thể là một tác dụng phụ không mong muốn của một số loại thuốc.

Cơ Chế Phân Tử của NETosis

Mặc dù các con đường phân tử chính xác liên quan đến NETosis vẫn đang được nghiên cứu, một số thành phần quan trọng đã được xác định:

• NADPH oxidase: Enzyme này tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS), đóng vai trò quan trọng trong NETosis phụ thuộc SUDEP. ROS gây ra sự hoạt hóa của peptidyl arginine deiminase 4 (PAD4), enzyme xúc tác cho sự citrulline hóa của histones.
• PAD4: Sự citrulline hóa histones làm giảm điện tích dương của chúng, dẫn đến sự giãn nở chromatin và cuối cùng là sự phá vỡ màng nhân. Sự thay đổi cấu trúc chromatin này là một bước quan trọng trong quá trình hình thành NETs.
• Myeloperoxidase (MPO) và elastase: Các enzyme này được giải phóng từ các hạt và tham gia vào quá trình thoái hóa chromatin và tiêu diệt mầm bệnh.
• Gasdermin D: Protein này tham gia vào NETosis không phụ thuộc SUDEP, tạo thành các lỗ trên màng tế bào cho phép DNA được giải phóng mà không gây chết tế bào. Gasdermin D tạo ra các lỗ này bằng cách tạo thành các oligomer trên màng tế bào.

Phương Pháp Phát Hiện NETs

NETs có thể được phát hiện bằng nhiều phương pháp khác nhau, bao gồm:

• Hình ảnh huỳnh quang: Nhuộm DNA với DAPI hoặc Hoechst và nhuộm các protein hạt (như MPO, elastase) với các kháng thể huỳnh quang cho phép hình dung NETs bằng kính hiển vi huỳnh quang. Kỹ thuật này cho phép quan sát trực tiếp cấu trúc của NETs.
• ELISA: Định lượng các thành phần của NETs, chẳng hạn như DNA tự do và MPO, trong dịch cơ thể. Phương pháp này cho phép đo lường lượng NETs trong mẫu sinh học.
• Lưu lượng tế bào: Phát hiện các tế bào bạch cầu trung tính liên kết với DNA ngoại bào. Kỹ thuật này cho phép định lượng số lượng tế bào đang trải qua quá trình NETosis.

[/custom_textbox]