Bệnh ghép chống chủ (Graft-versus-host disease/GVHD)

Cơ chế bệnh sinh

AlloHSCT được sử dụng để điều trị một số bệnh ung thư máu và tủy xương, rối loạn miễn dịch và các bệnh di truyền. Trong quá trình này, tủy xương của người nhận được thay thế bằng tủy xương khỏe mạnh từ người cho. Tủy xương chứa các tế bào gốc tạo máu, là tiền thân của tất cả các tế bào máu, bao gồm cả tế bào miễn dịch.

Khi tế bào T của người cho nhận diện các kháng nguyên mô học chính (HLA) trên tế bào của người nhận là ngoại lai, chúng sẽ được kích hoạt và bắt đầu tấn công các tế bào của người nhận. Sự khác biệt về HLA giữa người cho và người nhận càng lớn, nguy cơ GVHD càng cao. Quá trình này diễn ra theo ba giai đoạn chính:

1. Giai đoạn hoạt hóa: Tổn thương mô do quá trình điều trị chuẩn bị ghép tủy (như hóa trị và xạ trị) giải phóng các cytokine tiền viêm, hoạt hóa các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) của người nhận. Các APC này trình diện kháng nguyên HLA của người nhận cho tế bào T của người cho.
2. Giai đoạn tăng sinh: Các tế bào T của người cho được hoạt hóa sẽ tăng sinh và biệt hóa thành các tế bào T hiệu ứng, chẳng hạn như tế bào T độc tế bào (CTL) và tế bào T hỗ trợ (Th).
3. Giai đoạn hiệu ứng: Các tế bào T hiệu ứng của người cho di chuyển đến các mô đích và gây ra tổn thương mô thông qua việc giải phóng các cytokine gây viêm và gây độc tế bào. Các mô đích thường bị ảnh hưởng bao gồm da, gan, ruột và phổi.

Phân loại

GVHD được phân loại dựa trên thời gian xuất hiện và các cơ quan bị ảnh hưởng:

• GVHD cấp tính (aGVHD): Xảy ra trong vòng 100 ngày sau khi ghép. Thường ảnh hưởng đến da, gan và đường tiêu hóa. Các triệu chứng thường xuất hiện đột ngột.
• GVHD mạn tính (cGVHD): Xảy ra sau 100 ngày sau khi ghép. Có thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan, bao gồm da, miệng, mắt, phổi, gan, đường tiêu hóa, hệ thống cơ xương và hệ thống miễn dịch. cGVHD có thể giống với các bệnh tự miễn và các triệu chứng có thể phát triển từ từ.

Triệu chứng

Triệu chứng của GVHD rất đa dạng và phụ thuộc vào các cơ quan bị ảnh hưởng. Một số triệu chứng phổ biến bao gồm:

• Da: Phát ban, ngứa, đỏ da, bong tróc da, sạm da, cứng da.
• Gan: Vàng da, vàng mắt, đau bụng, buồn nôn, nôn, tăng men gan.
• Đường tiêu hóa: Tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, nôn, chán ăn, sụt cân.
• Miệng: Khô miệng, loét miệng, khó nuốt, đau khi ăn.
• Mắt: Khô mắt, kích ứng mắt, nhìn mờ, đau mắt.
• Phổi: Ho, khó thở, đau tức ngực.
• Hệ thống cơ xương: Đau khớp, cứng khớp, yếu cơ.

Điều trị

Điều trị GVHD chủ yếu dựa vào thuốc ức chế miễn dịch, chẳng hạn như corticosteroid. Liều lượng và thời gian điều trị phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của GVHD. Trong trường hợp GVHD nặng hoặc không đáp ứng với corticosteroid, có thể sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch khác như ciclosporin, tacrolimus, mycophenolate mofetil, hoặc các liệu pháp sinh học nhắm mục tiêu. Ghép tế bào gốc tạo máu lần 2 cũng là một lựa chọn điều trị tiềm năng trong một số trường hợp.

Phòng ngừa

Việc lựa chọn người cho phù hợp HLA với người nhận là yếu tố quan trọng nhất để giảm nguy cơ GVHD. Càng khớp HLA giữa người cho và người nhận, nguy cơ GVHD càng thấp. Ngoài ra, việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch dự phòng sau ghép cũng giúp giảm nguy cơ GVHD. Các thuốc thường được sử dụng bao gồm cyclosporin, tacrolimus, methotrexate, và corticosteroid.

Các yếu tố nguy cơ

Một số yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển GVHD bao gồm:

• Sự không tương thích HLA: Sự khác biệt HLA giữa người cho và người nhận càng lớn, nguy cơ GVHD càng cao.
• Nguồn tế bào gốc: Ghép tế bào gốc từ máu ngoại vi có nguy cơ GVHD cao hơn so với ghép tủy xương.
• Liều xạ trị: Liều xạ trị cao hơn có thể làm tăng nguy cơ GVHD.
• Tuổi của người nhận: Người nhận lớn tuổi có nguy cơ GVHD cao hơn.
• Giới tính không phù hợp: Ghép từ nam cho nữ có nguy cơ GVHD cao hơn.
• Nhiễm trùng: Nhiễm trùng sau ghép có thể làm tăng nguy cơ GVHD.
• Bệnh lý nền của người nhận: Một số bệnh lý nền có thể làm tăng nguy cơ GVHD.

Chẩn đoán

Chẩn đoán GVHD dựa trên các triệu chứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm. Sinh thiết mô bị ảnh hưởng (như da, gan, ruột) có thể giúp xác định chẩn đoán. Xét nghiệm máu cũng có thể được sử dụng để đánh giá chức năng gan và thận.

Biến chứng

GVHD có thể gây ra nhiều biến chứng nghiêm trọng, bao gồm:

• Nhiễm trùng: Ức chế miễn dịch do GVHD và thuốc điều trị có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng.
• Suy tạng: GVHD có thể gây tổn thương và suy chức năng của nhiều cơ quan, bao gồm gan, phổi và thận.
• Sẹo và co rút: cGVHD có thể gây sẹo và co rút da, khớp và các mô khác.
• Ung thư da: Bệnh nhân cGVHD có nguy cơ cao mắc ung thư da.
• Tử vong: GVHD nặng có thể dẫn đến tử vong.

Tiên lượng

Tiên lượng của GVHD phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh, các cơ quan bị ảnh hưởng và đáp ứng với điều trị. GVHD cấp tính nghiêm trọng có thể đe dọa tính mạng. cGVHD có thể là một bệnh mạn tính và ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống.

Nghiên cứu mới

Các nhà khoa học đang nghiên cứu các phương pháp mới để phòng ngừa và điều trị GVHD, bao gồm:

• Liệu pháp tế bào: Sử dụng các tế bào miễn dịch được điều chỉnh để ngăn chặn GVHD.
• Thuốc ức chế miễn dịch mới: Phát triển các thuốc ức chế miễn dịch hiệu quả hơn và ít tác dụng phụ hơn.
• Ghép haploidentical: Sử dụng tế bào gốc từ người cho có HLA bán tương thích.

Tóm lại

GVHD là một biến chứng nghiêm trọng của alloHSCT. Việc hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, phân loại, triệu chứng, điều trị và phòng ngừa GVHD là rất quan trọng để cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu.

• Ferrara JLM, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009;373(9674):1550-1561.
• Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.e1.
• Martin PJ, Rizzo JD, Wingard JR, et al. First- and second-line systemic treatment of acute graft-versus-host disease: recommendations of the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(9):1475-1492.

Câu hỏi và Giải đáp

Làm thế nào để cân bằng giữa hiệu ứng mong muốn của GVL và nguy cơ GVHD sau ghép tế bào gốc dị sinh?

Trả lời: Đây là một thách thức lớn trong ghép tế bào gốc. Các nhà khoa học đang nghiên cứu các chiến lược khác nhau để tối đa hóa GVL và giảm thiểu GVHD. Một số phương pháp bao gồm: điều chỉnh tế bào T của người cho trước khi ghép để loại bỏ các tế bào có khả năng gây GVHD, sử dụng thuốc ức chế miễn dịch chọn lọc nhắm vào các tế bào T gây GVHD mà không ảnh hưởng đến tế bào T chống leukemia, và điều chỉnh microbiome ruột để thúc đẩy hệ miễn dịch khỏe mạnh.

Vai trò của cytokine trong cơ chế bệnh sinh của GVHD là gì?

Trả lời: Cytokine đóng vai trò quan trọng trong tất cả các giai đoạn của GVHD. Trong giai đoạn đầu, tổn thương mô do quá trình điều trị chuẩn bị ghép tủy giải phóng các cytokine tiền viêm như TNF-α, IL-1 và IL-6. Những cytokine này hoạt hóa các tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào T của người cho. Trong giai đoạn hiệu ứng, tế bào T của người cho được hoạt hóa giải phóng các cytokine khác như IFN-γ và TNF-α, gây tổn thương mô đích.

Ngoài corticosteroid, còn những loại thuốc ức chế miễn dịch nào khác được sử dụng để điều trị GVHD?

Trả lời: Một số thuốc ức chế miễn dịch khác được sử dụng để điều trị GVHD bao gồm: cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil, sirolimus, anti-thymocyte globulin (ATG), rituximab và các chất ức chế JAK. Việc lựa chọn thuốc phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của GVHD và các cơ quan bị ảnh hưởng.

Làm thế nào để chẩn đoán phân biệt giữa GVHD và các biến chứng khác sau ghép tế bào gốc, chẳng hạn như nhiễm trùng hoặc phản ứng thuốc?

Trả lời: Chẩn đoán phân biệt giữa GVHD và các biến chứng khác sau ghép có thể khó khăn vì các triệu chứng có thể chồng chéo. Sinh thiết mô bị ảnh hưởng thường được thực hiện để xác định chẩn đoán GVHD. Xét nghiệm máu và các xét nghiệm hình ảnh cũng có thể hữu ích trong việc loại trừ các nguyên nhân khác gây ra các triệu chứng.

Nghiên cứu trong tương lai về GVHD tập trung vào những hướng nào?

Trả lời: Nghiên cứu trong tương lai về GVHD đang tập trung vào việc phát triển các phương pháp phòng ngừa và điều trị hiệu quả hơn, chẳng hạn như liệu pháp tế bào CAR-T, sử dụng các tế bào T được điều chỉnh gene để nhắm mục tiêu cụ thể vào các tế bào gây GVHD. Nghiên cứu cũng đang tập trung vào việc hiểu rõ hơn về vai trò của microbiome ruột trong GVHD và phát triển các chiến lược để điều chỉnh microbiome để giảm nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của GVHD. Việc xác định các dấu ấn sinh học để dự đoán nguy cơ GVHD cũng là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng.