Cấu trúc
CRT là một protein có trọng lượng phân tử khoảng 46 kDa, bao gồm ba vùng cấu trúc chính:
- Vùng N-terminal: Có tính axit cao và chứa một chuỗi tín hiệu để hướng dẫn protein vào ER. Vùng này cũng tham gia vào việc điều hòa canxi và tương tác với các protein khác.
- Vùng trung tâm (P-domain): Chứa các vùng liên kết giàu proline và tham gia vào quá trình gập protein. Vùng này nhận diện và liên kết với các glycan trên bề mặt protein mới được tổng hợp, giúp chúng gập lại đúng cấu trúc.
- Vùng C-terminal: Có tính bazơ cao, chứa một vùng lưu trữ $Ca^{2+}$ với ái lực cao và một tín hiệu lưu giữ KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu) đảm bảo protein được giữ lại trong ER. Khả năng liên kết $Ca^{2+}$ của vùng này đóng góp vào việc điều hòa nồng độ canxi trong ER.
Chức năng
- Kiểm soát chất lượng protein: CRT là một phần của hệ thống chaperone phân tử trong ER, cùng với calnexin và glucosidase II. Nó liên kết với các glycoprotein mới được tổng hợp, hỗ trợ quá trình gập cuộn chính xác và ngăn chặn sự tập hợp của các protein gập cuộn sai. CRT nhận diện và liên kết với các glycan N-liên kết đặc thù trên các protein mới sinh, giữ chúng trong ER cho đến khi gập cuộn hoàn chỉnh. Nếu protein không gập cuộn chính xác, CRT sẽ nhắm mục tiêu chúng để phân hủy.
- Điều hòa $Ca^{2+}$ nội bào: Vùng C-terminal của CRT có thể liên kết một lượng lớn $Ca^{2+}$, đóng vai trò như một bộ đệm $Ca^{2+}$ trong ER. Điều này giúp duy trì cân bằng $Ca^{2+}$ nội bào, điều cần thiết cho nhiều quá trình tế bào, bao gồm truyền tín hiệu, co cơ và bài tiết.
- Các chức năng khác: Ngoài hai chức năng chính trên, CRT còn được cho là có vai trò trong:
- Điều hòa miễn dịch: CRT có thể hoạt động như một tín hiệu “Ăn tôi” (eat-me signal) trên bề mặt của các tế bào chết hoặc sắp chết, giúp các tế bào thực bào nhận diện và loại bỏ chúng. Điều này đóng vai trò quan trọng trong việc loại bỏ các tế bào bị hư hỏng và ngăn ngừa viêm nhiễm.
- Tương tác với các protein khác: CRT tương tác với nhiều protein khác trong ER và các khoang tế bào khác, tham gia vào các quá trình như điều hòa quá trình apoptosis và đáp ứng stress của tế bào. Ví dụ, CRT tương tác với protein disulfide isomerase (PDI), một enzyme quan trọng trong việc hình thành cầu disulfide trong protein.
- Ung thư: Biểu hiện bất thường của CRT có liên quan đến sự phát triển và tiến triển của một số loại ung thư. Trong một số trường hợp, CRT có thể được tìm thấy trên bề mặt tế bào ung thư và đóng vai trò trong việc trốn tránh hệ miễn dịch.
Ý nghĩa lâm sàng
Các đột biến hoặc biểu hiện bất thường của CRT có liên quan đến một số bệnh lý, bao gồm:
- Bệnh cơ tim do stress: Biểu hiện CRT bất thường có thể góp phần gây ra rối loạn chức năng tim.
- Một số bệnh tự miễn: CRT có thể hoạt động như một kháng nguyên tự miễn trong một số bệnh, chẳng hạn như hội chứng Sjögren.
- Ung thư: Biểu hiện CRT bất thường có thể ảnh hưởng đến sự phát triển và di căn của ung thư.
Tóm lại, Calreticulin là một protein đa chức năng quan trọng trong ER, đóng vai trò then chốt trong việc gập cuộn protein, cân bằng $Ca^{2+}$ và nhiều quá trình tế bào khác. Sự hiểu biết về chức năng của CRT là cần thiết cho việc nghiên cứu các bệnh liên quan và phát triển các phương pháp điều trị mới.
Cơ chế hoạt động
Chi tiết hơn về vai trò của CRT trong việc kiểm soát chất lượng protein: CRT, cùng với calnexin, tạo thành hệ thống kiểm soát chất lượng “lectin-chaperone”. Cả hai protein này đều nhận diện và liên kết với các glycoprotein chứa glycan N-liên kết với một gốc glucose tận cùng. Sau khi glucosidase I và II cắt bỏ hai gốc glucose đầu tiên, CRT/calnexin liên kết với monoglucose còn lại. Sự liên kết này giúp protein mới sinh gập cuộn đúng cách và ngăn chặn sự kết tập sớm. Glucosyltransferase, một enzyme trong ER, sẽ thêm lại một gốc glucose vào các protein chưa gập cuộn hoàn chỉnh, cho phép chúng liên kết lại với CRT/calnexin và tiếp tục quá trình gập cuộn. Vòng lặp này tiếp tục cho đến khi protein đạt được cấu trúc ba chiều chính xác. Nếu protein không thể gập cuộn đúng cách, nó sẽ bị nhắm mục tiêu để phân hủy thông qua ER-associated degradation (ERAD).
Phân bố
Mặc dù chủ yếu nằm trong ER, CRT cũng được tìm thấy ở các vị trí khác trong tế bào, bao gồm bề mặt tế bào, cytosol, nhân và chất nền ngoại bào. Chức năng của CRT ở các vị trí này vẫn đang được nghiên cứu, nhưng chúng được cho là có liên quan đến các quá trình như tín hiệu tế bào, điều hòa miễn dịch và di căn ung thư. Ví dụ, sự hiện diện của CRT trên bề mặt tế bào có thể đóng vai trò trong việc nhận diện và loại bỏ tế bào bởi hệ miễn dịch.
Tương tác với các protein khác
CRT tương tác với nhiều protein khác, bao gồm:
- ERp57: Một protein disulfide isomerase tham gia vào việc hình thành cầu nối disulfide trong các protein mới sinh. Sự tương tác giữa CRT và ERp57 giúp đảm bảo quá trình gập cuộn protein chính xác.
- Calnexin: Một protein chaperone khác trong ER, hoạt động phối hợp với CRT trong việc kiểm soát chất lượng protein. Cả CRT và calnexin đều nhận diện và liên kết với các glycan đặc thù trên protein mới sinh.
- PDI (Protein Disulfide Isomerase): Giúp xúc tác quá trình hình thành và sắp xếp lại cầu nối disulfide, góp phần vào việc ổn định cấu trúc protein.
Ứng dụng nghiên cứu
CRT là một protein quan trọng được nghiên cứu rộng rãi trong nhiều lĩnh vực, bao gồm:
- Nghiên cứu cơ bản về gập cuộn protein và cân bằng $Ca^{2+}$: Nghiên cứu CRT giúp hiểu rõ hơn về các quá trình cơ bản của tế bào, đặc biệt là các cơ chế liên quan đến sự cân bằng protein và canxi trong ER.
- Phát triển thuốc: CRT là mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp điều trị các bệnh liên quan đến rối loạn chức năng ER và ung thư. Các nghiên cứu đang được tiến hành để tìm kiếm các chất ức chế hoặc hoạt hóa CRT để điều trị các bệnh này.
- Công nghệ sinh học: CRT được sử dụng trong các ứng dụng công nghệ sinh học khác nhau, chẳng hạn như sản xuất protein tái tổ hợp. CRT có thể được sử dụng như một chaperone để hỗ trợ quá trình gập cuộn và tăng sản lượng protein tái tổ hợp.
[/custom_textbox]