Cathelicidin (Cathelicidins)

Cathelicidin là một họ các peptide kháng khuẩn được tìm thấy trong các tế bào miễn dịch của nhiều loài động vật có vú, bao gồm cả con người. Chúng đóng một vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh, cung cấp một hàng rào phòng thủ ban đầu chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn, nấm và virus. Khác với defensin, là các peptide giàu cysteine, cathelicidin được đặc trưng bởi một vùng bảo tồn gọi là miền cathelin.

Cấu trúc

Các peptide cathelicidin được tổng hợp ban đầu dưới dạng prepropeptides không hoạt động. Chúng bao gồm một tín hiệu peptide N-terminal, miền cathelin được bảo tồn và một miền C-terminal biến đổi chứa peptide kháng khuẩn hoạt động. Miền cathelin (khoảng 100 axit amin) có cấu trúc tương tự với cystatin, một họ chất ức chế protease cysteine. Peptide kháng khuẩn hoạt động được giải phóng khỏi prepropeptide thông qua quá trình phân cắt proteolytic, thường được thực hiện bởi các protease như elastase của bạch cầu trung tính.

Hình dạng của peptide kháng khuẩn hoạt động rất đa dạng và có thể được phân loại thành bốn nhóm chính dựa trên cấu trúc thứ cấp của chúng:

α-xoắn: Ví dụ LL-37 ở người.
β-lá xếp: Ví dụ protegrin ở lợn.
Cấu trúc cuộn ngẫu nhiên: Một số cathelicidin tồn tại ở dạng cuộn ngẫu nhiên khi không có màng lipid. Tuy nhiên, khi tiếp xúc với màng lipid, chúng có thể chuyển sang cấu trúc α-xoắn hoặc β-lá xếp.
Peptide giàu cysteine: Tương tự defensin, một số cathelicidin chứa nhiều cầu nối disulfua, góp phần vào sự ổn định cấu trúc và hoạt động của chúng.

Chức năng

Chức năng chính của cathelicidin là hoạt động kháng khuẩn trực tiếp. Chúng có thể tiêu diệt nhiều loại vi khuẩn, nấm và virus bằng nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm:

Tạo lỗ trên màng tế bào: Nhiều cathelicidin, đặc biệt là các peptide có cấu trúc α-xoắn, có thể tương tác với màng tế bào của vi sinh vật, tạo thành các lỗ hoặc kênh dẫn đến sự rò rỉ nội bào và chết tế bào.
Ức chế tổng hợp DNA, RNA và protein: Một số cathelicidin có thể xâm nhập vào tế bào vi sinh vật và can thiệp vào các quá trình thiết yếu như sao chép DNA, phiên mã RNA và tổng hợp protein, gây ức chế sự phát triển và nhân lên của chúng.
Trung hòa lipopolysaccharide (LPS): LPS là một thành phần của màng ngoài của vi khuẩn Gram âm và có thể gây ra phản ứng viêm mạnh. Cathelicidin có thể liên kết với LPS và trung hòa tác dụng gây viêm của nó, giảm thiểu tổn thương mô do viêm nhiễm.
Điều hòa miễn dịch: Ngoài tác dụng kháng khuẩn trực tiếp, cathelicidin còn có thể điều chỉnh các phản ứng miễn dịch bằng cách kích thích hoặc ức chế các tế bào miễn dịch khác nhau, chẳng hạn như bạch cầu trung tính, đại thực bào và tế bào đuôi gai. Chúng cũng có thể thúc đẩy quá trình lành vết thương và điều hòa tạo mạch, góp phần vào quá trình phục hồi sau nhiễm trùng.

Ví dụ về Cathelicidin ở người

Ở người, cathelicidin chủ yếu là LL-37, được mã hóa bởi gen CAMP. LL-37 là một peptide α-xoắn gồm 37 axit amin, được đặt tên theo hai leucine ở đầu N-terminal.

Ý nghĩa lâm sàng

Do vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh, cathelicidin là mục tiêu nghiên cứu đầy hứa hẹn cho việc phát triển các liệu pháp mới chống lại các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc. Các nhà nghiên cứu đang khám phá tiềm năng của cathelicidin như một loại thuốc kháng sinh mới, cũng như vai trò của chúng trong các bệnh lý khác nhau, bao gồm các bệnh viêm, bệnh tự miễn và ung thư.

Sinh tổng hợp và Điều hòa

Cathelicidin được sản xuất bởi nhiều loại tế bào, bao gồm bạch cầu trung tính, tế bào biểu mô, tế bào mast và keratinocyte. Việc sản xuất cathelicidin được điều hòa bởi nhiều yếu tố, bao gồm:

Vitamin D: 1,25-dihydroxyvitamin D₃ (1,25(OH)₂D₃), dạng hoạt động của vitamin D, là một chất cảm ứng mạnh mẽ của biểu hiện cathelicidin, đặc biệt là LL-37 ở người. Điều này giải thích một phần tác dụng bảo vệ của vitamin D chống lại nhiễm trùng.
Cytokine và Chemokine: Các cytokine tiền viêm như IL-1β, TNF-α và IL-6, cũng như các chemokine như IL-8, có thể tăng biểu hiện cathelicidin, đóng góp vào phản ứng miễn dịch tại chỗ viêm.
Vi khuẩn và các sản phẩm của vi khuẩn: Sự hiện diện của vi khuẩn và các sản phẩm của chúng, chẳng hạn như lipopolysaccharide (LPS), có thể kích thích sản xuất cathelicidin như một phần của phản ứng miễn dịch bẩm sinh, giúp cơ thể chống lại nhiễm trùng.
Các yếu tố môi trường: Các yếu tố môi trường như tia cực tím (UV) và chấn thương cũng có thể ảnh hưởng đến biểu hiện cathelicidin, góp phần vào phản ứng bảo vệ của da đối với các tác nhân gây hại.

Vai trò trong bệnh lý

Mặc dù cathelicidin đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ chống lại nhiễm trùng, nhưng sự biểu hiện không điều hòa hoặc hoạt động rối loạn chức năng của chúng có thể góp phần vào sự phát triển của một số bệnh lý, bao gồm:

Bệnh Rosacea: Nồng độ cathelicidin LL-37 tăng cao được tìm thấy trong da của bệnh nhân rosacea, và nó được cho là góp phần vào tình trạng viêm và các triệu chứng lâm sàng của bệnh.
Bệnh vẩy nến: LL-37 đóng một vai trò phức tạp trong bệnh vẩy nến, vừa thúc đẩy phản ứng viêm vừa tham gia vào việc tái tạo biểu bì, góp phần vào sự phát triển và tiến triển của bệnh.
Bệnh viêm ruột (IBD): Sự biểu hiện của cathelicidin bị thay đổi trong IBD, và nó có thể góp phần vào quá trình viêm và tổn thương mô trong ruột.
Ung thư: Vai trò của cathelicidin trong ung thư rất phức tạp và phụ thuộc vào loại ung thư và bối cảnh cụ thể. Cathelicidin có thể có tác dụng ức chế hoặc thúc đẩy khối u tùy thuộc vào các yếu tố khác nhau.