Cấu trúc kháng thể (vùng Fab, Fc) (Antibody Structure: Fab, Fc regions)

Kháng thể (antibody), còn được gọi là immunoglobulin (Ig), là glycoprotein hình chữ Y được tạo ra bởi hệ miễn dịch để nhận diện và trung hòa các tác nhân gây bệnh như vi khuẩn, virus. Chúng có vai trò quan trọng trong miễn dịch dịch thể. Mỗi kháng thể có một cấu trúc đặc hiệu cho phép nó liên kết với một kháng nguyên cụ thể (antigen). Cấu trúc này bao gồm hai vùng chính: vùng Fab (fragment antigen-binding) và vùng Fc (fragment crystallizable).

Cấu trúc chung của kháng thể

Một kháng thể điển hình được cấu tạo từ bốn chuỗi polypeptide: hai chuỗi nặng (heavy chains) giống hệt nhau và hai chuỗi nhẹ (light chains) giống hệt nhau. Các chuỗi này được liên kết với nhau bằng cầu disulfide (S-S).

Chuỗi nặng: Quy định lớp (class) hoặc isotype của kháng thể (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM). Mỗi lớp Ig có chức năng và vị trí hoạt động khác nhau trong cơ thể.
Chuỗi nhẹ: Có hai loại: kappa (κ) và lambda (λ). Mỗi kháng thể chỉ chứa một loại chuỗi nhẹ, hoặc là κ hoặc là λ, chứ không bao giờ chứa cả hai. Sự khác biệt giữa κ và λ không ảnh hưởng đáng kể đến chức năng của kháng thể.

Vùng Fab (Fragment antigen-binding)

Vùng Fab, hay đoạn liên kết kháng nguyên, nằm ở đầu chữ “Y” của kháng thể. Mỗi kháng thể có hai vùng Fab giống hệt nhau, cho phép nó liên kết với hai kháng nguyên giống nhau cùng một lúc. Tính chất này rất quan trọng cho việc trung hòa tác nhân gây bệnh và tạo thành phức hợp miễn dịch. Vùng Fab được tạo thành từ:

Toàn bộ chuỗi nhẹ: Một chuỗi nhẹ hoàn chỉnh, bao gồm cả miền biến đổi và miền hằng định.
Miền biến đổi ($V_H$ và $V_L$): Nằm ở đầu N của cả chuỗi nặng và chuỗi nhẹ. Các miền này chứa các vùng siêu biến đổi (hypervariable regions) hay vùng xác định tính bổ sung (complementarity-determining regions – CDRs), chịu trách nhiệm cho sự đa dạng của kháng thể và khả năng liên kết đặc hiệu với kháng nguyên. Sự khác biệt về trình tự amino acid trong các CDRs tạo ra tính đặc hiệu của kháng thể đối với một kháng nguyên cụ thể. Có ba CDRs trên mỗi chuỗi nặng và nhẹ, tạo thành một bề mặt liên kết kháng nguyên ba chiều.
Miền hằng định ($C_H1$ và $C_L$): Nằm tiếp theo miền biến đổi. $C_H1$ thuộc chuỗi nặng, $C_L$ thuộc chuỗi nhẹ. Các miền này cung cấp sự ổn định cấu trúc cho vùng Fab và liên kết với vùng Fc.

Vùng Fc (Fragment crystallizable)

Vùng Fc, hay đoạn kết tinh, là phần gốc của kháng thể, tạo thành phần thân chữ “Y”. Nó được cấu tạo từ:

Phần còn lại của hai chuỗi nặng: Không bao gồm phần tham gia vào vùng Fab.
Miền hằng định ($C_H2$, $C_H3$, đôi khi là $C_H4$): Trình tự amino acid trong vùng Fc tương đối ổn định trong cùng một lớp kháng thể. Vùng Fc tương tác với các thụ thể Fc trên bề mặt các tế bào miễn dịch như đại thực bào, tế bào NK, và bổ thể, gây ra các phản ứng miễn dịch khác nhau như opson hóa (opsonization), thực bào (phagocytosis), và hoạt hóa bổ thể (complement activation). Vùng Fc cũng quyết định thời gian bán hủy của kháng thể trong máu.

Bản lề (Hinge region)

Nằm giữa vùng Fab và vùng Fc, bản lề là một đoạn polypeptide linh hoạt, giàu proline. Nó cho phép vùng Fab xoay và điều chỉnh góc độ để liên kết tối ưu với các kháng nguyên ở các vị trí khác nhau. Tính linh hoạt của bản lề giúp kháng thể liên kết đồng thời với nhiều epitope trên bề mặt kháng nguyên hoặc với các kháng nguyên nằm cách xa nhau.

Tóm lại

Cấu trúc kháng thể với hai vùng Fab và Fc cho phép nó thực hiện chức năng kép: liên kết đặc hiệu với kháng nguyên (thông qua Fab) và kích hoạt các phản ứng miễn dịch hiệu quả (thông qua Fc). Sự hiểu biết về cấu trúc kháng thể là nền tảng cho việc phát triển các liệu pháp miễn dịch và vaccine.

Các lớp Kháng thể (Isotypes)

Có năm lớp kháng thể chính ở người, mỗi lớp được phân biệt bởi chuỗi nặng của nó (α, δ, ε, γ, μ) và có chức năng riêng biệt:

IgA (α): Được tìm thấy chủ yếu trong các dịch tiết như nước bọt, nước mắt, sữa mẹ, dịch nhầy. Nó bảo vệ niêm mạc khỏi sự xâm nhập của mầm bệnh. Có hai phân lớp chính là IgA1 và IgA2. IgA tồn tại dưới dạng monomer, dimer, hoặc trimer.
IgD (δ): Có mặt trên bề mặt của tế bào B trưởng thành, đóng vai trò là thụ thể kháng nguyên. Chức năng chính xác của nó vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Người ta cho rằng IgD có vai trò trong việc kích hoạt và trưởng thành tế bào B.
IgE (ε): Tham gia vào các phản ứng dị ứng và chống ký sinh trùng. Nó liên kết với mast cells và basophils, giải phóng histamine và các chất trung gian gây viêm khác khi tiếp xúc với kháng nguyên.
IgG (γ): Là lớp kháng thể phổ biến nhất trong huyết thanh, chiếm khoảng 80% tổng số kháng thể. IgG có bốn phân lớp: IgG1, IgG2, IgG3, và IgG4, mỗi phân lớp có chức năng và thời gian bán hủy khác nhau. IgG có thể vượt qua hàng rào nhau thai, cung cấp miễn dịch thụ động cho thai nhi.
IgM (μ): Là lớp kháng thể đầu tiên được sản xuất trong đáp ứng miễn dịch. IgM tồn tại dưới dạng pentamer (5 đơn vị IgM liên kết với nhau), có 10 vị trí liên kết kháng nguyên, do đó có ái lực kết hợp cao với kháng nguyên.

Ái lực và Ái lực kết hợp

Ái lực (Affinity): Là sức mạnh liên kết giữa một vùng Fab của kháng thể và một epitope (một phần nhỏ của kháng nguyên mà kháng thể nhận diện).
Ái lực kết hợp (Avidity): Là tổng sức mạnh liên kết giữa một kháng thể và kháng nguyên. IgM, với 10 vị trí liên kết, có ái lực kết hợp cao hơn IgG, mặc dù ái lực của từng vùng Fab có thể thấp hơn.

Ứng dụng của Kháng thể

Kiến thức về cấu trúc và chức năng của kháng thể đã dẫn đến nhiều ứng dụng trong y học và nghiên cứu, bao gồm:

Liệu pháp kháng thể đơn dòng (Monoclonal antibody therapy): Sử dụng kháng thể đặc hiệu để nhắm mục tiêu vào các tế bào ung thư hoặc các phân tử gây bệnh.
Chẩn đoán bệnh: Sử dụng kháng thể để phát hiện sự hiện diện của kháng nguyên đặc hiệu trong mẫu bệnh phẩm.
Nghiên cứu khoa học: Kháng thể được sử dụng rộng rãi trong các kỹ thuật nghiên cứu như Western blot, ELISA, và flow cytometry.

Title

Nội dung textbox ở đây

Tóm tắt về Cấu trúc kháng thể

Cấu trúc kháng thể là yếu tố quyết định chức năng của nó trong hệ miễn dịch. Hãy ghi nhớ rằng kháng thể có hình chữ Y với hai vùng chức năng chính: Fab và Fc. Vùng Fab chịu trách nhiệm liên kết với kháng nguyên, trong khi vùng Fc tương tác với các tế bào và phân tử của hệ miễn dịch. Sự đa dạng trong trình tự amino acid ở các miền biến đổi ($V_H$ và $V_L$), đặc biệt là tại các vùng siêu biến đổi (CDRs), tạo ra tính đặc hiệu đáng kinh ngạc của kháng thể, cho phép nó nhận diện và liên kết với một kháng nguyên cụ thể.

Sự khác biệt giữa các lớp kháng thể (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM) nằm ở chuỗi nặng của chúng, dẫn đến sự khác biệt về chức năng và vị trí phân bố trong cơ thể. Ví dụ, IgA bảo vệ niêm mạc, IgG phổ biến trong huyết thanh và có thể vượt qua hàng rào nhau thai, còn IgE tham gia vào phản ứng dị ứng. Việc phân biệt các lớp kháng thể này rất quan trọng để hiểu rõ vai trò của chúng trong các phản ứng miễn dịch khác nhau.

Cuối cùng, cần phân biệt rõ giữa ái lực và ái lực kết hợp. Ái lực là sức mạnh liên kết giữa một vùng Fab và một epitope, trong khi ái lực kết hợp là tổng sức mạnh liên kết giữa toàn bộ kháng thể và kháng nguyên. Kháng thể IgM, tồn tại dưới dạng pentamer, có ái lực kết hợp cao, giúp nó hiệu quả trong việc trung hòa mầm bệnh trong giai đoạn đầu của đáp ứng miễn dịch. Sự hiểu biết về cấu trúc và chức năng của kháng thể là nền tảng cho nhiều ứng dụng trong y sinh học, từ chẩn đoán đến điều trị bệnh.

Tài liệu tham khảo:

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2022). Cellular and Molecular Immunology (10th ed.). Elsevier.
Murphy, K., & Weaver, C. (2016). Janeway’s Immunobiology (9th ed.). Garland Science.
Parham, P. (2014). The Immune System (4th ed.). Garland Science.

Câu hỏi và Giải đáp

Làm thế nào vùng siêu biến đổi (hypervariable regions) trong vùng Fab góp phần vào tính đặc hiệu của kháng thể?

Trả lời: Vùng siêu biến đổi, còn gọi là vùng xác định tính bổ sung (CDRs), nằm trong các miền biến đổi ($V_H$ và $V_L$) của vùng Fab. Các CDRs có trình tự amino acid rất đa dạng, tạo ra một bề mặt liên kết ba chiều độc đáo cho mỗi kháng thể. Sự tương tác đặc hiệu giữa CDRs và epitope của kháng nguyên, tương tự như khớp nối giữa khóa và ổ khóa, quyết định tính đặc hiệu của kháng thể.

Sự khác nhau về cấu trúc giữa các lớp kháng thể (isotypes) ảnh hưởng đến chức năng của chúng như thế nào?

Trả lời: Sự khác biệt chính giữa các lớp kháng thể nằm ở chuỗi nặng của chúng. Ví dụ, chuỗi nặng của IgA cho phép nó hình thành dimer và tiết vào niêm mạc, trong khi chuỗi nặng của IgE cho phép nó liên kết với mast cells và basophils, gây ra phản ứng dị ứng. Chuỗi nặng của IgG cho phép nó opson hóa mầm bệnh và hoạt hóa bổ thể.

Bản lề (hinge region) đóng vai trò gì trong chức năng của kháng thể?

Trả lời: Bản lề, một vùng linh hoạt giàu proline nằm giữa vùng Fab và Fc, cho phép hai vùng Fab xoay độc lập. Tính linh hoạt này giúp kháng thể liên kết đồng thời với nhiều epitope trên cùng một kháng nguyên hoặc trên các kháng nguyên khác nhau, tăng cường ái lực kết hợp và hiệu quả trung hòa kháng nguyên.

Opson hóa là gì và vùng Fc của kháng thể tham gia vào quá trình này như thế nào?

Trả lời: Opson hóa là quá trình “dán nhãn” mầm bệnh bằng kháng thể hoặc bổ thể để tăng cường khả năng thực bào bởi các tế bào miễn dịch như đại thực bào và neutrophils. Vùng Fc của kháng thể, sau khi liên kết với kháng nguyên, có thể liên kết với thụ thể Fc trên bề mặt tế bào thực bào, kích hoạt quá trình thực bào và tiêu diệt mầm bệnh.

Kỹ thuật nào được sử dụng để sản xuất kháng thể đơn dòng và ứng dụng của chúng trong y học là gì?

Trả lời: Kháng thể đơn dòng được sản xuất bằng cách hợp nhất tế bào B sản xuất kháng thể với tế bào myeloma (một loại tế bào ung thư) để tạo ra tế bào hybridoma. Tế bào hybridoma có khả năng sản xuất một lượng lớn kháng thể đồng nhất, đặc hiệu cho một epitope duy nhất. Kháng thể đơn dòng được ứng dụng rộng rãi trong chẩn đoán, điều trị ung thư, bệnh tự miễn, và các bệnh truyền nhiễm.

Một số điều thú vị về Cấu trúc kháng thể

Tốc độ sản xuất đáng kinh ngạc: Cơ thể bạn có thể sản xuất hàng triệu kháng thể khác nhau, sẵn sàng nhận diện hầu hết mọi kháng nguyên mà nó gặp phải. Một khi đã tiếp xúc với một kháng nguyên cụ thể, cơ thể có thể “ghi nhớ” nó và sản xuất kháng thể nhanh chóng và hiệu quả hơn trong lần tiếp xúc tiếp theo.
Kích thước nhỏ bé, sức mạnh to lớn: Mặc dù có kích thước rất nhỏ (khoảng 10 nanomet), kháng thể có khả năng vô hiệu hóa các mầm bệnh lớn hơn chúng rất nhiều. Chúng hoạt động như những “lá cờ” đánh dấu mầm bệnh để hệ miễn dịch tiêu diệt, hoặc trực tiếp ngăn chặn mầm bệnh xâm nhập vào tế bào.
“Camelid antibodies”: Lạc đà, alpaca, và vicuña tạo ra một loại kháng thể đặc biệt chỉ gồm hai chuỗi nặng, không có chuỗi nhẹ. Loại kháng thể nhỏ gọn này, còn được gọi là “nanobody”, có khả năng xâm nhập vào các vị trí mà kháng thể thông thường khó tiếp cận, mở ra tiềm năng ứng dụng trong điều trị và chẩn đoán.
Kháng thể có thể được sử dụng để điều trị ung thư: Liệu pháp kháng thể đơn dòng ngày càng trở nên phổ biến trong điều trị ung thư. Các kháng thể này được thiết kế để nhắm mục tiêu vào các protein đặc hiệu trên bề mặt tế bào ung thư, giúp hệ miễn dịch tiêu diệt chúng một cách chọn lọc.
Mẹ truyền kháng thể cho con: Kháng thể IgG từ mẹ có thể truyền qua nhau thai đến thai nhi, cung cấp miễn dịch thụ động cho trẻ trong những tháng đầu đời. Sữa mẹ cũng chứa kháng thể IgA, giúp bảo vệ trẻ khỏi các bệnh nhiễm trùng đường tiêu hóa.
Kháng thể là công cụ nghiên cứu quan trọng: Trong nghiên cứu y sinh, kháng thể được sử dụng rộng rãi để phát hiện và định lượng các protein, nghiên cứu tương tác protein-protein, và phát triển các xét nghiệm chẩn đoán mới.
Sự tiến hóa của kháng thể: Hệ thống miễn dịch đã tiến hóa qua hàng triệu năm để tạo ra sự đa dạng đáng kinh ngạc của kháng thể. Quá trình này liên quan đến sự sắp xếp lại gen và đột biến ngẫu nhiên, tạo ra một “thư viện” kháng thể khổng lồ, sẵn sàng đối phó với bất kỳ kháng nguyên nào.