Chọn lọc âm tính (tế bào T) (Negative Selection)

Cơ chế hoạt động:

1. Trình diện kháng nguyên: Trong tuyến ức, các tế bào biểu mô tủy (medullary thymic epithelial cells – mTECs) biểu hiện một loạt các kháng nguyên tự thân. Điều này được thực hiện nhờ một gen đặc biệt gọi là AIRE (autoimmune regulator). Gen AIRE cho phép mTECs biểu hiện các protein đặc trưng cho các mô khác nhau trong cơ thể.
2. Tương tác tế bào T – mTEC: Các tế bào T non (thymocytes), sau khi trải qua chọn lọc dương tính, sẽ tiếp xúc với các kháng nguyên tự thân được trình diện bởi mTECs. Tương tác này diễn ra thông qua thụ thể tế bào T (TCR) trên bề mặt tế bào T và phức hợp MHC-kháng nguyên trên bề mặt mTEC.
3. Loại bỏ tế bào T tự phản ứng: Nếu TCR của tế bào T non liên kết mạnh với phức hợp MHC-kháng nguyên tự thân, tế bào T đó sẽ nhận được tín hiệu apoptosis (chết theo chương trình) và bị loại bỏ. Điều này đảm bảo rằng chỉ những tế bào T không nhận diện hoặc nhận diện yếu với kháng nguyên tự thân mới được phép trưởng thành và di chuyển ra khỏi tuyến ức. Quá trình này giúp ngăn chặn sự phát triển của các bệnh tự miễn bằng cách loại bỏ các tế bào T có khả năng gây hại cho các mô của cơ thể.

Ý nghĩa của chọn lọc âm tính

Chọn lọc âm tính là một bước thiết yếu trong việc thiết lập khả năng dung nạp miễn dịch trung ương (central tolerance). Nó giúp ngăn ngừa sự phát triển của các bệnh tự miễn, trong đó hệ thống miễn dịch tấn công nhầm các tế bào và mô của chính cơ thể. Sự thất bại của quá trình chọn lọc âm tính có thể dẫn đến sự tồn tại của các tế bào T tự phản ứng, gây ra các bệnh tự miễn như lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, và bệnh tiểu đường type 1.

Các yếu tố ảnh hưởng đến chọn lọc âm tính

Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của quá trình chọn lọc âm tính:

1. Sự biểu hiện của AIRE: Gen AIRE đóng vai trò quan trọng trong việc biểu hiện kháng nguyên tự thân trên mTECs. Đột biến gen AIRE có thể dẫn đến sự suy giảm chọn lọc âm tính và tăng nguy cơ mắc bệnh tự miễn.
2. Mật độ và ái lực của TCR: Tương tác mạnh giữa TCR và phức hợp MHC-kháng nguyên tự thân dẫn đến apoptosis của tế bào T. Ái lực liên kết giữa TCR và phức hợp MHC-kháng nguyên đóng vai trò quyết định trong việc tế bào T có bị loại bỏ hay không.
3. Các tín hiệu từ mTECs: mTECs không chỉ trình diện kháng nguyên mà còn cung cấp các tín hiệu bổ sung ảnh hưởng đến quá trình chọn lọc âm tính. Ví dụ, các tín hiệu từ mTECs có thể điều chỉnh mức độ biểu hiện của các phân tử liên quan đến apoptosis.

Tóm lại: Chọn lọc âm tính là một quá trình kiểm soát chất lượng quan trọng trong tuyến ức, giúp loại bỏ các tế bào T tự phản ứng và duy trì khả năng dung nạp miễn dịch, bảo vệ cơ thể khỏi sự tấn công của chính hệ thống miễn dịch.

Khía cạnh phân tử của chọn lọc âm tính

Ở cấp độ phân tử, sự tương tác giữa TCR và phức hợp MHC-kháng nguyên tự thân kích hoạt một loạt các tín hiệu truyền dẫn bên trong tế bào T. Cường độ của tín hiệu này quyết định số phận của tế bào T. Tín hiệu mạnh, do liên kết TCR có ái lực cao, dẫn đến sự hoạt hóa của các caspase, một nhóm enzyme protease khởi đầu quá trình apoptosis. Ngược lại, tín hiệu yếu hơn có thể dẫn đến quá trình anergy, một trạng thái không đáp ứng của tế bào T, hoặc sự biệt hóa thành tế bào T điều hòa (Treg), có vai trò ức chế phản ứng miễn dịch.

Chọn lọc âm tính và chọn lọc dương tính

Chọn lọc âm tính và chọn lọc dương tính là hai quá trình bổ sung cho nhau trong quá trình trưởng thành của tế bào T. Chọn lọc dương tính diễn ra trước chọn lọc âm tính và đảm bảo rằng các tế bào T có khả năng nhận diện MHC. Những tế bào T không thể liên kết với MHC sẽ bị loại bỏ. Sau đó, những tế bào T vượt qua chọn lọc dương tính sẽ trải qua chọn lọc âm tính để loại bỏ những tế bào tự phản ứng. Sự kết hợp của hai quá trình này đảm bảo rằng chỉ những tế bào T có khả năng nhận diện MHC và không tự phản ứng mới được phép trưởng thành.

Hạn chế của chọn lọc âm tính

Mặc dù chọn lọc âm tính rất hiệu quả trong việc loại bỏ phần lớn tế bào T tự phản ứng, nhưng nó không phải là hoàn hảo. Một số tế bào T tự phản ứng vẫn có thể thoát khỏi tuyến ức và đi vào tuần hoàn ngoại vi. Điều này có thể xảy ra do một số nguyên nhân, bao gồm:

1. Biểu hiện không đầy đủ của kháng nguyên tự thân trong tuyến ức: Không phải tất cả các kháng nguyên tự thân đều được biểu hiện trong tuyến ức, đặc biệt là những kháng nguyên đặc trưng cho các mô ngoại vi. Điều này có nghĩa là một số tế bào T tự phản ứng với các kháng nguyên không được biểu hiện trong tuyến ức có thể tránh được quá trình chọn lọc âm tính.
2. Ái lực liên kết TCR yếu: Một số tế bào T tự phản ứng có TCR liên kết yếu với kháng nguyên tự thân, đủ để thoát khỏi chọn lọc âm tính nhưng vẫn có thể gây ra phản ứng tự miễn trong điều kiện nhất định. Ví dụ, trong môi trường viêm, ái lực liên kết này có thể tăng lên, dẫn đến kích hoạt tế bào T tự phản ứng.
3. Sự thay đổi biểu hiện kháng nguyên tự thân: Biểu hiện của kháng nguyên tự thân có thể thay đổi trong quá trình viêm nhiễm hoặc stress, làm cho các tế bào T tự phản ứng trở nên hoạt động. Ví dụ, một số loại virus có thể gây ra sự biểu hiện bất thường của các kháng nguyên tự thân, làm tăng nguy cơ phát triển bệnh tự miễn.

• Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Elsevier; 2018.
• Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th ed. Garland Science; 2001.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài apoptosis, còn cơ chế nào khác được sử dụng để loại bỏ các tế bào T tự phản ứng trong quá trình chọn lọc âm tính?

Trả lời: Ngoài apoptosis, một số tế bào T tự phản ứng có thể trải qua quá trình anergy, một trạng thái không đáp ứng, hoặc biệt hoá thành tế bào T điều hòa (Treg), có chức năng ức chế phản ứng miễn dịch. Điều này cho thấy chọn lọc âm tính không chỉ đơn thuần là loại bỏ tế bào T tự phản ứng mà còn có thể chuyển hướng chúng sang các vai trò điều hòa.

Vai trò của các phân tử đồng kích thích (costimulatory molecules) trong chọn lọc âm tính là gì?

Trả lời: Các phân tử đồng kích thích, như CD28 trên tế bào T và B7 trên các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs), đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh cường độ tín hiệu TCR. Trong chọn lọc âm tính, sự vắng mặt hoặc ức chế các tín hiệu đồng kích thích có thể góp phần vào việc gây ra anergy hoặc biệt hoá Treg thay vì apoptosis.

Làm thế nào mà các mTECs có thể biểu hiện các kháng nguyên đặc trưng cho các mô ngoại vi, ví dụ như insulin của tuyến tụy hoặc protein đặc hiệu của não?

Trả lời: Gen AIRE (autoimmune regulator) đóng vai trò then chốt trong việc điều khiển sự biểu hiện của một loạt các kháng nguyên đặc trưng cho các mô khác nhau trong mTECs. AIRE hoạt động như một yếu tố phiên mã, kích hoạt sự biểu hiện của hàng ngàn gen mã hóa protein thường chỉ được tìm thấy ở các mô ngoại vi. Điều này cho phép mTECs trình diện một “thư viện” kháng nguyên tự thân đa dạng cho các tế bào T đang phát triển.

Nếu chọn lọc âm tính rất hiệu quả, tại sao bệnh tự miễn vẫn xảy ra?

Trả lời: Mặc dù chọn lọc âm tính loại bỏ phần lớn tế bào T tự phản ứng, nhưng nó không hoàn hảo. Một số tế bào T tự phản ứng có thể thoát khỏi tuyến ức do biểu hiện không đầy đủ của kháng nguyên tự thân trong tuyến ức, ái lực liên kết TCR yếu, hoặc sự thay đổi biểu hiện kháng nguyên tự thân trong các mô ngoại vi do viêm nhiễm hoặc stress. Ngoài ra, các cơ chế dung nạp ngoại vi, như hoạt động của Treg, cũng có thể bị rối loạn, góp phần vào sự phát triển của bệnh tự miễn.

Liệu có thể khai thác cơ chế chọn lọc âm tính để phát triển các liệu pháp điều trị bệnh tự miễn?

Trả lời: Nghiên cứu đang được tiến hành để tìm hiểu cách khai thác cơ chế chọn lọc âm tính để điều trị bệnh tự miễn. Một số chiến lược bao gồm tăng cường biểu hiện AIRE trong tuyến ức, phát triển các kháng nguyên tự thân đặc hiệu để gây anergy hoặc biệt hoá Treg, hoặc tăng cường chức năng ức chế của Treg. Tuy nhiên, việc chuyển những chiến lược này thành liệu pháp lâm sàng vẫn còn nhiều thách thức.