1. Chọn lọc dòng dương tính (Positive Selection)
- Mục đích: Xác định các tế bào T tiền thân (thymocytes) có khả năng nhận diện các phân tử MHC lớp I hoặc lớp II của chính cơ thể. Các tế bào T chỉ có thể thực hiện chức năng của mình nếu chúng có thể tương tác với MHC.
- Cơ chế: Các tế bào biểu mô vỏ tuyến ức (cortical thymic epithelial cells – cTECs) trình diện các phân tử MHC lớp I và lớp II kết hợp với các peptide tự thân. Các tế bào T tiền thân mang thụ thể tế bào T (T cell receptor – TCR) sẽ tương tác với các phức hợp MHC-peptide này. Những tế bào T có TCR có ái lực vừa phải với MHC sẽ nhận được tín hiệu sống còn và tiếp tục phát triển. Những tế bào T có TCR không tương tác hoặc tương tác quá yếu với MHC sẽ chết theo chương trình apoptosis.
- Kết quả: Các tế bào T sống sót sau chọn lọc dòng dương tính sẽ biểu hiện CD4 hoặc CD8, tương ứng với việc chúng nhận diện MHC lớp II hoặc MHC lớp I. Quá trình này còn được gọi là “giới hạn MHC” (MHC restriction), tức là tế bào T chỉ có thể nhận diện kháng nguyên khi nó được trình diện cùng với phân tử MHC của chính cơ thể.
2. Chọn lọc dòng âm tính (Negative Selection)
- Mục đích: Loại bỏ các tế bào T có TCR có ái lực mạnh với các phức hợp MHC-peptide tự thân. Những tế bào này có nguy cơ gây ra phản ứng tự miễn, tấn công các tế bào của chính cơ thể.
- Cơ chế: Các tế bào biểu mô tủy tuyến ức (medullary thymic epithelial cells – mTECs) và các tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cells – APCs) như tế bào đuôi gai (dendritic cells) trình diện một loạt các peptide tự thân, bao gồm cả các protein đặc trưng cho các mô khác nhau trong cơ thể. Nếu TCR của tế bào T tương tác mạnh với các phức hợp MHC-peptide tự thân này, tế bào T sẽ bị loại bỏ bằng apoptosis. Một cơ chế quan trọng cho phép mTECs trình diện một phổ rộng các protein tự thân là cơ chế biểu hiện gen điều khiển bởi yếu tố phiên mã AIRE (autoimmune regulator).
- Kết quả: Các tế bào T sống sót sau chọn lọc âm tính có tính tự dung nạp, nghĩa là chúng không phản ứng với các kháng nguyên tự thân. Những tế bào này sẽ trưởng thành và di chuyển đến các cơ quan lympho ngoại vi để thực hiện chức năng miễn dịch.
Tóm tắt
| Đặc điểm | Chọn lọc dòng dương tính | Chọn lọc dòng âm tính |
|---|---|---|
| Mục đích | Chọn các tế bào T nhận diện MHC | Loại bỏ các tế bào T tự phản ứng |
| Tế bào trình diện | cTECs | mTECs, APCs |
| Ái lực TCR-MHC | Vừa phải | Mạnh |
| Kết quả | Giới hạn MHC, biểu hiện CD4/CD8 | Tự dung nạp |
Lưu ý: Quá trình chọn lọc này không hoàn hảo. Một số tế bào T tự phản ứng có thể thoát khỏi quá trình chọn lọc âm tính và gây ra bệnh tự miễn. Ngược lại, một số tế bào T hữu ích cũng có thể bị loại bỏ oan.
Mô hình ái lực (Affinity Model) trong chọn lọc
Cả chọn lọc dòng dương tính và âm tính đều dựa trên ái lực giữa TCR và phức hợp MHC-peptide. Mô hình ái lực đề xuất rằng cường độ tín hiệu tạo ra bởi tương tác TCR-MHC quyết định số phận của tế bào T. Tín hiệu yếu dẫn đến apoptosis (trong chọn lọc dòng dương tính nếu không nhận diện được MHC), tín hiệu vừa phải cho phép tế bào T sống sót và trưởng thành (chọn lọc dòng dương tính), và tín hiệu mạnh gây ra apoptosis (chọn lọc dòng âm tính). Có thể biểu diễn mối quan hệ này bằng một đồ thị với trục hoành là ái lực liên kết TCR-MHC và trục tung là số phận của tế bào T.
Vai trò của các phân tử đồng kích thích (Co-stimulatory Molecules)
Ngoài TCR và MHC, các phân tử đồng kích thích cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình chọn lọc. Ví dụ, tương tác giữa CD28 trên tế bào T và B7 trên tế bào trình diện kháng nguyên có thể tăng cường tín hiệu TCR và thúc đẩy sự sống còn của tế bào T trong chọn lọc dòng dương tính.
Chọn lọc dòng ở tế bào lympho B (B cells)
Tương tự như tế bào T, tế bào B cũng trải qua quá trình chọn lọc trong tủy xương (bone marrow). Chọn lọc âm tính ở tế bào B loại bỏ những tế bào có thụ thể tế bào B (B cell receptor – BCR) liên kết mạnh với các kháng nguyên tự thân. Tuy nhiên, chọn lọc dòng dương tính ở tế bào B khác với tế bào T và không liên quan đến MHC. Chọn lọc dương tính ở tế bào B liên quan đến khả năng BCR nhận diện và tương tác với các yếu tố tăng trưởng trong tủy xương.
Ý nghĩa lâm sàng
Rối loạn trong quá trình chọn lọc có thể dẫn đến các bệnh tự miễn. Ví dụ, nếu chọn lọc âm tính không hiệu quả, các tế bào T tự phản ứng có thể tấn công các mô của cơ thể, gây ra các bệnh như lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus), đái tháo đường type 1 (type 1 diabetes), và viêm khớp dạng thấp (rheumatoid arthritis). Một số đột biến gen, ví dụ như đột biến gen AIRE, có thể gây ra các hội chứng tự miễn do khiếm khuyết trong quá trình trình diện kháng nguyên tự thân ở tuyến ức.
Các yếu tố ảnh hưởng đến chọn lọc
Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến quá trình chọn lọc, bao gồm:
- Yếu tố di truyền: Các gen mã hóa MHC và TCR ảnh hưởng đến ái lực tương tác và do đó ảnh hưởng đến quá trình chọn lọc.
- Yếu tố môi trường: Các yếu tố môi trường như nhiễm trùng có thể ảnh hưởng đến sự biểu hiện của các phân tử MHC và peptide, từ đó ảnh hưởng đến chọn lọc.
- Các cytokine và chemokine: Các phân tử tín hiệu này có thể điều chỉnh sự sống còn và biệt hóa của tế bào T trong tuyến ức.
Chọn lọc dương tính và âm tính là hai quá trình cốt lõi trong việc phát triển hệ miễn dịch thích nghi. Chúng định hình kho vũ khí tế bào T của cơ thể, đảm bảo tính hiệu quả chống lại các mầm bệnh đồng thời ngăn ngừa sự tự tấn công. Chọn lọc dương tính, diễn ra ở vỏ tuyến ức, chọn lọc các tế bào T có khả năng nhận diện các phân tử MHC của chính cơ thể. Chỉ những tế bào T có TCR tương tác vừa phải với MHC mới sống sót và tiếp tục phát triển. Quá trình này thiết lập giới hạn MHC, một đặc điểm quan trọng của miễn dịch qua trung gian tế bào T.
Chọn lọc âm tính, chủ yếu diễn ra ở tủy tuyến ức, loại bỏ các tế bào T có khả năng tự phản ứng. Những tế bào T có TCR liên kết mạnh với các phức hợp MHC-peptide tự thân sẽ bị loại bỏ, ngăn ngừa sự phát triển của các bệnh tự miễn. Sự cân bằng tinh tế giữa chọn lọc dương tính và âm tính là rất quan trọng để duy trì tính tự dung nạp miễn dịch. Nếu chọn lọc âm tính không hiệu quả, các tế bào T tự phản ứng có thể tồn tại và tấn công các mô của cơ thể. Ngược lại, chọn lọc dương tính quá mức khắt khe có thể dẫn đến việc thiếu hụt các tế bào T có khả năng nhận diện mầm bệnh.
Cường độ tương tác TCR-MHC đóng vai trò then chốt trong việc quyết định số phận của tế bào T. Mô hình ái lực cho rằng tín hiệu yếu dẫn đến chết tế bào theo chương trình, tín hiệu vừa phải cho phép tế bào T sống sót và trưởng thành, trong khi tín hiệu mạnh gây ra apoptosis. Các yếu tố khác, bao gồm các phân tử đồng kích thích và các cytokine, cũng góp phần điều chỉnh quá trình chọn lọc. Hiểu biết sâu sắc về chọn lọc dương tính và âm tính là điều cần thiết để hiểu được sự phát triển của hệ miễn dịch và các bệnh lý liên quan đến rối loạn miễn dịch.
Tài liệu tham khảo:
- Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2022). Cellular and Molecular Immunology (10th ed.). Elsevier.
- Janeway, C. A., Jr., Travers, P., Walport, M., & Shlomchik, M. J. (2001). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (5th ed.). Garland Science.
- Murphy, K., & Weaver, C. (2016). Janeway’s Immunobiology (9th ed.). Garland Science.
Câu hỏi và Giải đáp
Làm thế nào để cường độ tín hiệu TCR quyết định số phận của tế bào T trong quá trình chọn lọc?
Trả lời: Cường độ tín hiệu TCR, được tạo ra bởi tương tác giữa TCR và phức hợp MHC-peptide, kích hoạt các chuỗi tín hiệu nội bào khác nhau. Tín hiệu yếu không đủ để kích hoạt các yếu tố sống còn và dẫn đến apoptosis. Tín hiệu vừa phải kích hoạt các con đường tín hiệu thúc đẩy sự sống còn và biệt hóa của tế bào T. Tín hiệu mạnh, ngược lại, kích hoạt các con đường apoptosis, loại bỏ các tế bào T tự phản ứng tiềm năng. Các ngưỡng tín hiệu này được điều chỉnh bởi nhiều yếu tố, bao gồm cả sự tham gia của các phân tử đồng kích thích.
Vai trò của các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp (APCs) trong chọn lọc âm tính là gì?
Trả lời: Các APCs, chẳng hạn như tế bào đuôi gai, đóng vai trò quan trọng trong việc trình diện một loạt các kháng nguyên tự thân cho tế bào T trong tủy tuyến ức. Chúng bắt giữ và xử lý các kháng nguyên tự thân từ các mô ngoại vi và di chuyển đến tuyến ức để trình diện các peptide này cho tế bào T đang phát triển. Điều này đảm bảo rằng tế bào T tiếp xúc với một phổ rộng các kháng nguyên tự thân, giúp tối đa hóa hiệu quả của chọn lọc âm tính.
Sự rối loạn chọn lọc có thể góp phần gây ra các bệnh tự miễn như thế nào?
Trả lời: Sự rối loạn trong quá trình chọn lọc, chẳng hạn như chọn lọc âm tính không hiệu quả, có thể dẫn đến việc các tế bào T tự phản ứng thoát khỏi tuyến ức và đi vào tuần hoàn ngoại vi. Khi gặp kháng nguyên tự thân tương ứng, các tế bào T này có thể được kích hoạt và gây ra phản ứng tự miễn, tấn công các mô và cơ quan của cơ thể.
Làm thế nào các yếu tố di truyền ảnh hưởng đến hiệu quả của quá trình chọn lọc?
Trả lời: Các gen MHC đóng vai trò quan trọng trong việc xác định các peptide nào được trình diện cho tế bào T. Sự đa dạng di truyền của các gen MHC góp phần vào sự đa dạng của kho vũ khí tế bào T và ảnh hưởng đến hiệu quả của cả chọn lọc dương tính và âm tính. Tương tự, các đa hình trong gen mã hóa TCR cũng có thể ảnh hưởng đến ái lực của TCR với MHC-peptide, do đó ảnh hưởng đến quá trình chọn lọc.
Các phương pháp điều trị mới nào đang được phát triển dựa trên việc điều chỉnh quá trình chọn lọc?
Trả lời: Nghiên cứu đang khám phá các phương pháp điều chỉnh quá trình chọn lọc để điều trị các bệnh tự miễn và ung thư. Ví dụ, việc tăng cường chọn lọc âm tính có thể giúp loại bỏ các tế bào T tự phản ứng và ngăn ngừa bệnh tự miễn. Ngược lại, việc tăng cường chọn lọc dương tính có thể giúp tạo ra các tế bào T đặc hiệu với các kháng nguyên khối u, tăng cường khả năng miễn dịch chống ung thư. Một số chiến lược đang được nghiên cứu bao gồm sử dụng các peptide tổng hợp, kháng thể đơn dòng, và các liệu pháp gen để điều chỉnh quá trình chọn lọc.
- Sự đa dạng đáng kinh ngạc của TCR: Mỗi cá thể có thể tạo ra hàng triệu TCR khác nhau, cho phép nhận diện một phổ kháng nguyên cực kỳ rộng lớn. Quá trình chọn lọc tinh vi đảm bảo chỉ những TCR hữu ích và an toàn mới được giữ lại.
- Plasticity của tế bào T trong chọn lọc dương tính: Trong quá trình chọn lọc dương tính, tế bào T ban đầu biểu hiện cả CD4 và CD8. Nếu TCR tương tác mạnh với MHC lớp I, tế bào T sẽ trở thành tế bào T CD8+. Nếu TCR tương tác mạnh với MHC lớp II, tế bào T sẽ trở thành tế bào T CD4+. Quá trình này gọi là “hướng biệt hoá dòng” (lineage commitment).
- mTECs biểu hiện các protein đặc trưng cho các mô khác nhau: Để đảm bảo loại bỏ hiệu quả các tế bào T tự phản ứng, mTECs biểu hiện một loạt các protein đặc trưng cho các mô khác nhau trong cơ thể, ngay cả những protein thường không được biểu hiện trong tuyến ức. Cơ chế này được gọi là “biểu hiện gen hỗn tạp” (promiscuous gene expression) và đóng vai trò quan trọng trong việc thiết lập tính tự dung nạp.
- AIRE: Protein AIRE (Autoimmune Regulator) đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa biểu hiện gen hỗn tạp ở mTECs. Đột biến gen AIRE có thể dẫn đến hội chứng đa nội tiết tự miễn type 1 (Autoimmune Polyendocrinopathy Syndrome type 1 – APS-1), một bệnh lý đặc trưng bởi sự suy giảm chức năng của nhiều tuyến nội tiết.
- Chọn lọc không phải là tuyệt đối: Một số tế bào T tự phản ứng có thể “thoát” khỏi quá trình chọn lọc âm tính và tồn tại trong cơ thể. Thông thường, những tế bào này được kiểm soát bởi các cơ chế điều hòa miễn dịch ngoại biên. Tuy nhiên, khi các cơ chế này bị rối loạn, các tế bào T tự phản ứng có thể gây ra bệnh tự miễn.
- Nghiên cứu về chọn lọc vẫn đang tiếp diễn: Mặc dù chúng ta đã hiểu được nhiều về chọn lọc dương tính và âm tính, vẫn còn nhiều câu hỏi chưa được giải đáp. Nghiên cứu đang tiếp tục khám phá các cơ chế phân tử chi tiết của quá trình chọn lọc và tìm kiếm các phương pháp điều chỉnh chọn lọc để điều trị các bệnh tự miễn và ung thư.