Chọn lọc dương tính (tế bào T) (Positive Selection)

Chọn lọc dương tính là một quá trình quan trọng trong quá trình trưởng thành của tế bào T diễn ra tại tuyến ức (thymus). Quá trình này đảm bảo rằng chỉ những tế bào T có khả năng nhận diện các phân tử MHC (Major Histocompatibility Complex) của cơ thể mới được tồn tại và tiếp tục phát triển. Những tế bào T không thể tương tác với MHC sẽ bị loại bỏ thông qua quá trình chết theo chương trình (apoptosis). Việc nhận diện MHC là bước then chốt để tế bào T có thể thực hiện chức năng miễn dịch của mình sau này. Nếu không nhận diện được MHC, tế bào T sẽ không thể phân biệt giữa các tế bào của cơ thể và các tác nhân gây bệnh.

Cơ chế:

Tế bào T tiền thân (thymocytes) di chuyển từ tủy xương đến tuyến ức. Tại đây, chúng chưa biểu hiện các thụ thể tế bào T (TCR) hoàn chỉnh cũng như các đồng thụ thể CD4 và CD8.
Trong vùng vỏ tuyến ức, các tế bào biểu mô vỏ tuyến ức (cortical thymic epithelial cells – cTECs) biểu hiện cả MHC lớp I và MHC lớp II trên bề mặt.
Các tế bào T tiền thân sẽ tương tác với các phân tử MHC trên cTECs thông qua TCR của chúng.
Nếu TCR của một tế bào T tiền thân có ái lực đủ mạnh với MHC lớp I hoặc MHC lớp II, tế bào T đó sẽ nhận được tín hiệu sống còn. Sự tương tác này không cần phải đặc hiệu với một peptide cụ thể nào mà chỉ cần TCR nhận diện được cấu trúc chung của phân tử MHC.
Chọn lọc dòng dõi: Tín hiệu sống còn cũng đồng thời kích hoạt quá trình chọn lọc dòng dõi. Nếu TCR tương tác mạnh với MHC lớp I, tế bào T sẽ trở thành tế bào T CD8+ (cytotoxic T cell). Nếu TCR tương tác mạnh với MHC lớp II, tế bào T sẽ trở thành tế bào T CD4+ (helper T cell). Tế bào T chỉ biểu hiện một trong hai loại đồng thụ thể CD4 hoặc CD8. Quá trình này đảm bảo rằng tế bào T CD8+ sẽ tương tác với MHC lớp I trên hầu hết các tế bào của cơ thể, trong khi tế bào T CD4+ sẽ tương tác với MHC lớp II trên các tế bào trình diện kháng nguyên.
Những tế bào T không tương tác với MHC hoặc tương tác quá yếu sẽ không nhận được tín hiệu sống còn và sẽ chết theo chương trình. Ước tính chỉ khoảng 2-5% tế bào T tiền thân vượt qua được giai đoạn chọn lọc dương tính này.

Ý nghĩa

Chọn lọc dương tính đóng vai trò quan trọng trong việc:

Đảm bảo khả năng nhận diện MHC: Chỉ những tế bào T có khả năng nhận diện MHC của cơ thể mới có thể tham gia vào đáp ứng miễn dịch. Đây là yếu tố quyết định để tế bào T có thể tương tác với các tế bào khác trong hệ miễn dịch và thực hiện chức năng của mình.
Hình thành kho tàng tế bào T đa dạng: Quá trình này cho phép tạo ra một kho tàng tế bào T có thể nhận diện một loạt các kháng nguyên khác nhau khi được trình diện bởi MHC. Sự đa dạng này giúp cơ thể sẵn sàng chống lại nhiều loại tác nhân gây bệnh khác nhau.
Ngăn ngừa bệnh tự miễn: Bằng cách loại bỏ những tế bào T không thể tương tác với MHC, chọn lọc dương tính góp phần ngăn ngừa sự phát triển của các bệnh tự miễn, trong đó hệ miễn dịch tấn công các tế bào của chính cơ thể. Việc loại bỏ các tế bào T không nhận diện MHC giúp giảm nguy cơ các tế bào này tấn công nhầm các tế bào khỏe mạnh.

Liên hệ với chọn lọc âm tính

Sau khi trải qua chọn lọc dương tính, các tế bào T sẽ di chuyển đến vùng tủy tuyến ức để trải qua quá trình chọn lọc âm tính. Chọn lọc âm tính loại bỏ những tế bào T có ái lực quá mạnh với các kháng nguyên bản thân, giúp ngăn ngừa tự miễn. Cả hai quá trình chọn lọc dương tính và âm tính đều cần thiết cho sự phát triển của tế bào T chức năng và dung nạp miễn dịch. Có thể hiểu đơn giản là chọn lọc dương tính chọn ra những tế bào T “nhìn thấy” MHC, còn chọn lọc âm tính loại bỏ những tế bào T “nhìn thấy” bản thân quá mức.

Các yếu tố ảnh hưởng đến chọn lọc dương tính

Mặc dù cơ chế chung của chọn lọc dương tính đã được hiểu rõ, nhưng vẫn còn nhiều yếu tố ảnh hưởng đến quá trình này đang được nghiên cứu. Một số yếu tố bao gồm:

Ái lực TCR-MHC: Mức độ ái lực giữa TCR và MHC đóng vai trò quan trọng trong việc quyết định số phận của tế bào T. Ái lực quá yếu sẽ dẫn đến chết tế bào, trong khi ái lực đủ mạnh sẽ kích hoạt tín hiệu sống còn. Tuy nhiên, ái lực quá mạnh cũng có thể dẫn đến chọn lọc âm tính ở giai đoạn sau. Có thể nói, tế bào T cần có ái lực “vừa đủ” với MHC để vượt qua chọn lọc dương tính.
Tín hiệu từ các phân tử đồng kích thích: Các phân tử đồng kích thích như CD28 trên tế bào T tương tác với các phối tử trên cTECs, cung cấp tín hiệu bổ sung cho sự sống còn và phát triển của tế bào T. Sự tương tác này giúp củng cố tín hiệu sống còn từ sự tương tác TCR-MHC.
Các cytokine: Một số cytokine, như IL-7, được sản xuất bởi cTECs và đóng vai trò quan trọng trong sự sống còn và biệt hóa của tế bào T trong tuyến ức. IL-7 được xem là cytokine thiết yếu cho sự phát triển của tế bào T.

Sự rối loạn chọn lọc dương tính

Rối loạn trong quá trình chọn lọc dương tính có thể dẫn đến các vấn đề về miễn dịch, bao gồm:

Suy giảm miễn dịch: Nếu chọn lọc dương tính không hiệu quả, số lượng tế bào T trưởng thành sẽ giảm, dẫn đến suy giảm khả năng đáp ứng miễn dịch. Điều này khiến cơ thể dễ bị nhiễm trùng hơn.
Tăng nguy cơ tự miễn: Nếu quá trình chọn lọc dương tính không loại bỏ hoàn toàn các tế bào T có ái lực yếu với MHC bản thân, những tế bào này có thể thoát ra khỏi tuyến ức và tham gia vào phản ứng tự miễn. Đây là một trong những nguyên nhân dẫn đến các bệnh tự miễn.

Nghiên cứu hiện tại

Nghiên cứu hiện tại về chọn lọc dương tính tập trung vào việc hiểu rõ hơn về:

Các cơ chế phân tử chi tiết điều chỉnh ái lực TCR-MHC và tín hiệu sống còn. Việc tìm hiểu sâu hơn về các cơ chế này sẽ giúp chúng ta can thiệp vào quá trình chọn lọc dương tính một cách chính xác hơn.
Vai trò của các tế bào khác trong tuyến ức, chẳng hạn như tế bào đuôi gai, trong quá trình chọn lọc dương tính. Tuyến ức là một cơ quan phức tạp với nhiều loại tế bào khác nhau, và việc tìm hiểu sự tương tác giữa chúng là rất quan trọng.
Phát triển các liệu pháp nhằm mục tiêu vào chọn lọc dương tính để điều trị các bệnh về miễn dịch. Đây là một hướng nghiên cứu đầy hứa hẹn để điều trị các bệnh suy giảm miễn dịch và tự miễn.

Tóm tắt về Chọn lọc dương tính

Chọn lọc dương tính là một quá trình thiết yếu trong sự phát triển của tế bào T, đảm bảo rằng chỉ những tế bào T có khả năng nhận diện phân tử MHC của cơ thể mới được tồn tại. Quá trình này diễn ra tại vùng vỏ tuyến ức, nơi các tế bào T tiền thân tương tác với các tế bào biểu mô vỏ tuyến ức (cTECs) biểu hiện cả MHC lớp I và lớp II. Tương tác giữa TCR trên tế bào T và MHC trên cTECs quyết định số phận của tế bào T. Chỉ những tế bào T có ái lực TCR-MHC vừa đủ mới nhận được tín hiệu sống còn và tiếp tục phát triển.

Chọn lọc dương tính không chỉ đảm bảo khả năng nhận diện MHC mà còn đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành kho tàng tế bào T đa dạng và ngăn ngừa bệnh tự miễn. Bằng cách loại bỏ những tế bào T không tương tác hoặc tương tác quá yếu với MHC, chọn lọc dương tính giúp hệ miễn dịch tập trung vào các kháng nguyên ngoại lai và tránh tấn công các tế bào của chính cơ thể. Quá trình này cũng dẫn đến sự biệt hóa của tế bào T thành tế bào T CD4+ hoặc CD8+ tùy thuộc vào loại MHC mà chúng tương tác.

Rối loạn trong chọn lọc dương tính có thể gây ra nhiều vấn đề về miễn dịch, từ suy giảm miễn dịch đến tăng nguy cơ mắc bệnh tự miễn. Vì vậy, hiểu rõ về cơ chế và các yếu tố ảnh hưởng đến chọn lọc dương tính là rất quan trọng để phát triển các liệu pháp điều trị các bệnh liên quan đến hệ miễn dịch. Nghiên cứu về chọn lọc dương tính vẫn đang tiếp diễn, tập trung vào việc tìm hiểu sâu hơn về các cơ chế phân tử chi tiết và vai trò của các tế bào khác trong tuyến ức tham gia vào quá trình này.

Tài liệu tham khảo:

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2022). Cellular and Molecular Immunology (10th ed.). Elsevier.
Janeway, C. A., Jr., Travers, P., Walport, M., & Shlomchik, M. J. (2001). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (5th ed.). Garland Science.
Murphy, K., & Weaver, C. (2016). Janeway’s Immunobiology (9th ed.). Garland Science.

Câu hỏi và Giải đáp

Vai trò của các phân tử đồng kích thích, ví dụ CD28, trong quá trình chọn lọc dương tính là gì?

Trả lời: Các phân tử đồng kích thích như CD28 trên tế bào T tương tác với các phối tử tương ứng (ví dụ B7) trên cTECs. Tương tác này cung cấp tín hiệu bổ sung, củng cố tín hiệu từ TCR-MHC và thúc đẩy sự sống còn và biệt hóa của tế bào T đang trải qua chọn lọc dương tính. Nếu thiếu tín hiệu đồng kích thích, quá trình chọn lọc dương tính có thể kém hiệu quả.

Nếu một tế bào T tiền thân có TCR tương tác với cả MHC lớp I và MHC lớp II với ái lực vừa phải, điều gì sẽ xảy ra?

Trả lời: Trong trường hợp này, tế bào T tiền thân có thể trải qua quá trình “chọn lọc dòng dõi kép” (dual positive selection), mặc dù hiện tượng này khá hiếm. Tế bào T có thể biểu hiện cả CD4 và CD8, hoặc có thể trải qua quá trình chọn lọc lại để chỉ biểu hiện một trong hai loại đồng thụ thể này. Cơ chế chính xác của quá trình này vẫn đang được nghiên cứu.

Làm thế nào để các nhà nghiên cứu nghiên cứu quá trình chọn lọc dương tính in vivo và in vitro?

Trả lời: In vivo, các nhà nghiên cứu thường sử dụng chuột biến đổi gen để theo dõi số phận của các tế bào T đặc hiệu trong tuyến ức. In vitro, có thể sử dụng các dòng tế bào cTECs nuôi cấy cùng với tế bào T tiền thân để mô phỏng quá trình chọn lọc dương tính. Các kỹ thuật như cytometry dòng chảy và kính hiển vi đồng tiêu được sử dụng để phân tích sự tương tác tế bào và biểu hiện protein.

Ảnh hưởng của tuổi tác lên quá trình chọn lọc dương tính như thế nào?

Trả lời: Sự lão hóa dẫn đến sự teo tuyến ức và giảm số lượng cTECs, làm giảm hiệu quả của chọn lọc dương tính. Điều này góp phần làm giảm tính đa dạng của kho tàng tế bào T và suy giảm đáp ứng miễn dịch ở người già.

Liệu có thể thao tác quá trình chọn lọc dương tính để tăng cường đáp ứng miễn dịch hoặc điều trị bệnh tự miễn không?

Trả lời: Đây là một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn. Các nhà khoa học đang khám phá khả năng điều chỉnh chọn lọc dương tính bằng cách thay đổi biểu hiện MHC trên cTECs hoặc bằng cách sử dụng các thuốc tác động lên tín hiệu TCR. Mục tiêu là tăng cường sản xuất tế bào T đặc hiệu cho các bệnh nhiễm trùng hoặc loại bỏ các tế bào T tự phản ứng trong bệnh tự miễn.

Một số điều thú vị về Chọn lọc dương tính

Sự “giáo dục” khắc nghiệt: Chỉ khoảng 2-5% tế bào T tiền thân sống sót qua quá trình chọn lọc dương tính và âm tính trong tuyến ức. Đại đa số các tế bào T đều chết theo chương trình vì không đáp ứng được các yêu cầu khắt khe của quá trình chọn lọc.
“Nhảy múa” với MHC: Tương tác giữa TCR và MHC không phải là một sự gắn kết tĩnh tại. Các tế bào T liên tục “nhảy múa” trên bề mặt cTECs, thử nghiệm TCR của chúng với nhiều phân tử MHC khác nhau. Quá trình “nhảy múa” này cho phép tế bào T tìm kiếm một tương tác MHC phù hợp.
MHC – tấm gương phản chiếu bản thân: Các phân tử MHC được mã hóa bởi một tập hợp gen có tính đa hình cao, nghĩa là có rất nhiều biến thể khác nhau của MHC trong quần thể. Tập hợp các alen MHC mà một cá thể sở hữu được gọi là kiểu gen MHC, và nó giống như một “tấm gương” phản chiếu bản thân, quyết định khả năng đáp ứng miễn dịch của cá thể đó với các kháng nguyên khác nhau.
Chọn lọc dương tính không chỉ là “đạt” hay “trượt”: Mức độ ái lực TCR-MHC không đơn giản chỉ là “đủ mạnh” hoặc “quá yếu”. Có bằng chứng cho thấy tín hiệu nhận được trong quá trình chọn lọc dương tính có thể ảnh hưởng đến chức năng của tế bào T sau này, ví dụ như khả năng sản xuất cytokine.
Tuổi tác ảnh hưởng đến tuyến ức: Tuyến ức là một cơ quan rất năng động ở trẻ nhỏ, nhưng bắt đầu teo dần theo tuổi tác. Sự teo tuyến ức này dẫn đến giảm sản xuất tế bào T mới, góp phần vào sự suy giảm miễn dịch ở người già. Tuy nhiên, ngay cả ở người trưởng thành, tuyến ức vẫn tiếp tục đóng góp vào việc duy trì kho tàng tế bào T.