Cơ chế phản ứng:
Chuyển vị Aza-Cope diễn ra thông qua một trạng thái chuyển tiếp vòng sáu cạnh, tương tự như chuyển vị Cope. Sự chuyển vị liên quan đến việc di chuyển đồng bộ của ba cặp electron π trong hệ thống, bao gồm một liên kết đôi C=C, một liên kết đôi C=N và một liên kết đơn C-N. Điều này có nghĩa là không có ion trung gian hoặc gốc tự do nào được hình thành trong quá trình phản ứng, mà tất cả các liên kết bị phá vỡ và hình thành đồng thời.
Phản ứng có thể được biểu diễn như sau:
Đối với 1-aza-1,5-hexadiene (allyl enamine):
$R_2C=CR-CR_2-N=CR-CR=CR_2 \longrightarrow R_2C=CR-CR_2-CR=N-CR=CR_2$
Đối với cation iminium:
$R_2C=CR-CR_2-N^+=CR-CR=CR_2 \longrightarrow R_2C=CR-CR_2-CR=N^+-CR=CR_2$
Đối với enamine (1-aza-1,5-hexadiene):
$R_2N-CR=CR-CR_2-CR=CR_2 \longrightarrow R_2N-CR_2-CR=CR-CR=CR_2$
Đối với cation iminium:
$R_2N^{+}=CR-CR=CR-CR_2-CR=CR_2 \longrightarrow R_2C=CR-CR_2-CR=N^{+}R-CR=CR_2$
Sau đó, iminium ion có thể bị thủy phân để tạo thành xeton hoặc aldehyde tương ứng, hoặc tham gia các phản ứng khác.
Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng:
- Sự thay thế: Sự thay thế nhóm thế (đặc biệt là nhóm thế alkyl) ở vị trí 2 và 4 (hoặc vị trí 3,4 đối với một số tài liệu) của hệ 1-aza-1,5-hexadiene làm tăng tốc độ phản ứng bằng cách ổn định trạng thái chuyển tiếp. Các nhóm thế cho electron thường làm tăng tốc độ phản ứng.
- Nhiệt độ: Chuyển vị Aza-Cope thường yêu cầu nhiệt độ cao để diễn ra, mặc dù một số biến thể xúc tác có thể xảy ra ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ thấp.
- Xúc tác: Axit Lewis có thể xúc tác chuyển vị Aza-Cope bằng cách tạo thành các cation iminium từ enamine. Một số kim loại chuyển tiếp (ví dụ: Pd, Rh) cũng có thể xúc tác phản ứng, thường thông qua việc tạo phức với liên kết đôi C=C hoặc C=N.
- Ứng suất vòng: Chuyển vị Aza-Cope đặc biệt hữu ích trong việc tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa nitơ (ví dụ: các vòng 5, 6, 7 cạnh). Sự hình thành một vòng trong sản phẩm có thể thúc đẩy phản ứng theo hướng thuận, làm giảm năng lượng hoạt hóa và tăng tốc độ phản ứng. Nó cũng có thể được dùng để mở rộng vòng.
Ứng dụng:
Chuyển vị Aza-Cope được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc tổng hợp các alkaloid, các dị vòng chứa nitơ và các sản phẩm tự nhiên khác có hoạt tính sinh học. Nó cung cấp một phương pháp hiệu quả để hình thành các liên kết cacbon-cacbon và cacbon-nitơ, và có thể được sử dụng để tạo ra các phân tử phức tạp với độ chọn lọc lập thể cao. Một ví dụ nổi bật là việc sử dụng chuyển vị Aza-Cope trong tổng hợp manzamine A, một alkaloid biển phức tạp có hoạt tính chống ung thư và chống sốt rét.
So sánh với Chuyển vị Cope:
Mặc dù tương tự với Chuyển vị Cope, Chuyển vị Aza-Cope có một số điểm khác biệt và ưu điểm. Sự hiện diện của nguyên tử nitơ làm thay đổi tính chất điện tử của hệ, ảnh hưởng đến tốc độ và độ chọn lọc của phản ứng. Liên kết C=N có thể phân cực hơn so với liên kết C=C, tạo điều kiện cho phản ứng. Sự hiện diện của nguyên tử nitơ cũng cho phép phản ứng được xúc tác bởi axit Lewis hoặc kim loại chuyển tiếp, mở rộng phạm vi ứng dụng của nó và cho phép kiểm soát tốt hơn kết quả phản ứng.
Các biến thể của Chuyển vị Aza-Cope:
Một số biến thể quan trọng của Chuyển vị Aza-Cope đã được phát triển để tăng cường tính linh hoạt và hiệu quả của phản ứng. Một số biến thể bao gồm:
- Chuyển vị Aza-Cope-Mannich: Phản ứng tuần tự kết hợp chuyển vị Aza-Cope với phản ứng Mannich, một phản ứng tạo liên kết C-C giữa imine và hợp chất carbonyl (thường là enol hoặc enamine). Phản ứng này cho phép hình thành các hợp chất β-amino carbonyl từ các imine và aldehyde hoặc ketone.
- Chuyển vị Oxy-Cope: Trong biến thể này, một nhóm hydroxyl được đặt ở vị trí 3 của hệ 1,5-hexadiene. Phản ứng này tạo ra các enol hoặc enolate, sau đó có thể tautome hóa thành aldehyde hoặc ketone tương ứng. Chuyển vị Oxy-Cope thường diễn ra nhanh hơn và ở nhiệt độ thấp hơn so với chuyển vị Cope.
- Chuyển vị Aza-Cope xúc tác kim loại: Các kim loại chuyển tiếp như palladium, rhodium và iridium có thể xúc tác chuyển vị Aza-Cope, cho phép phản ứng xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn và với độ chọn lọc cao hơn (bao gồm cả chọn lọc lập thể). Cơ chế xúc tác thường liên quan đến sự tạo phức của kim loại với liên kết đôi.
- Chuyển vị Aza-Cope bất đối xứng: Các chất xúc tác chiral (ví dụ, các phối tử chiral gắn với kim loại chuyển tiếp) đã được phát triển để thực hiện chuyển vị Aza-Cope bất đối xứng, cho phép tổng hợp các sản phẩm enantiomerically enriched (làm giàu đồng phân đối quang).
Ví dụ về ứng dụng trong tổng hợp:
Chuyển vị Aza-Cope đã được sử dụng trong tổng hợp nhiều sản phẩm tự nhiên và các phân tử hoạt tính sinh học phức tạp. Một số ví dụ bao gồm:
- Tổng hợp (-)-strychnine: Alkaloid phức tạp này đã được tổng hợp bằng cách sử dụng một chiến lược then chốt liên quan đến chuyển vị Aza-Cope để xây dựng hệ vòng phức tạp.
- Tổng hợp (+)-gephyrotoxin: Chuyển vị Aza-Cope được sử dụng để xây dựng khung vòng của alkaloid này, được tìm thấy trong da của loài ếch độc.
- Tổng hợp các sản phẩm tự nhiên chứa piperidine: Chuyển vị Aza-Cope là một phương pháp hiệu quả để tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa piperidine (vòng 6 cạnh chứa 1 nguyên tử N), được tìm thấy trong nhiều sản phẩm tự nhiên và dược phẩm.
Ưu điểm và hạn chế:
- Ưu điểm: Tạo liên kết C-C và C-N một cách hiệu quả, điều kiện phản ứng có thể điều chỉnh được từ nhẹ nhàng đến khắc nghiệt (tùy thuộc vào chất nền và xúc tác), có thể được xúc tác (axit Lewis, kim loại chuyển tiếp), tính linh hoạt cao trong việc tạo ra các cấu trúc vòng khác nhau.
- Hạn chế: Có thể cần nhiệt độ cao đối với một số chất nền không hoạt hóa, có thể xảy ra các phản ứng phụ như loại bỏ β-hydride (đối với các cation iminium) hoặc phân mảnh nếu sản phẩm không đủ bền.
Nhìn chung, chuyển vị Aza-Cope là một công cụ mạnh mẽ và linh hoạt trong tổng hợp hữu cơ. Khả năng tạo liên kết C-C và C-N một cách chọn lọc, cùng với sự phát triển của các biến thể xúc tác và bất đối xứng, đã làm cho nó trở thành một phản ứng quan trọng trong việc xây dựng các phân tử phức tạp, bao gồm cả các sản phẩm tự nhiên và dược phẩm.