Chuyển vị Hofmann (Hofmann rearrangement)

Cơ chế phản ứng bao gồm ba bước chính:

1. Tạo N-bromamit: Bazơ deproton hóa amit, tạo thành anion amit. Anion này sau đó phản ứng với brom để tạo thành N-bromamit.

$RCONH_2 + OH^- \rightarrow RCONH^- + H_2O$

$RCONH^- + Br_2 \rightarrow RCONHBr + Br^-$

2. Tạo isocyanat: Bazơ deproton hóa N-bromamit một lần nữa, tạo thành anion bromamit. Anion này trải qua sự sắp xếp lại, trong đó nhóm R di chuyển từ nguyên tử cacbon cacbonyl sang nguyên tử nitơ, đồng thời ion bromua bị loại bỏ. Sản phẩm của bước này là một isocyanat. Sự chuyển vị này là một sự chuyển vị đồng bộ, nhóm R chuyển dịch đồng thời với việc brom bị loại bỏ.

$RCONHBr + OH^- \rightarrow RCON^-Br + H_2O$

$RCON^-Br \rightarrow R-N=C=O + Br^-$

3. Hình thành amin: Isocyanat phản ứng với nước để tạo thành axit carbamic, sau đó phân hủy nhanh chóng thành amin bậc nhất và carbon dioxide.

$R-N=C=O + H_2O \rightarrow RNHCOOH$

$RNHCOOH \rightarrow RNH_2 + CO_2$

Phương trình tổng quát và ứng dụng

Phương trình tổng quát của chuyển vị Hofmann:

$RCONH_2 + Br_2 + 4OH^- \rightarrow RNH_2 + CO_3^{2-} + 2Br^- + 2H_2O$

Ứng dụng:

Chuyển vị Hofmann có một số ứng dụng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, bao gồm:

• Tổng hợp amin: Đây là phương pháp hữu ích để tổng hợp amin, đặc biệt là khi các phương pháp khác khó thực hiện hoặc cho năng suất thấp. Phản ứng này đặc biệt hiệu quả cho việc tổng hợp amin bậc nhất từ amit.
• Rút ngắn chuỗi cacbon: Phản ứng cho phép rút ngắn chuỗi cacbon của một hợp chất hữu cơ đi một nguyên tử cacbon. Điều này rất hữu ích trong việc biến đổi cấu trúc của các phân tử hữu cơ.
• Tổng hợp các dị vòng: Chuyển vị Hofmann có thể được sử dụng để tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa nitơ, mở ra khả năng tổng hợp nhiều loại hợp chất quan trọng.

Ưu điểm:

• Điều kiện phản ứng tương đối đơn giản: Phản ứng được thực hiện trong điều kiện bazơ mạnh và nhiệt độ vừa phải.
• Năng suất phản ứng thường cao: Chuyển vị Hofmann thường cho năng suất tốt, làm cho nó trở thành một phương pháp tổng hợp amin hiệu quả.

Nhược điểm, Ví dụ, Lưu ý và các yếu tố ảnh hưởng

Nhược điểm:

• Phạm vi ứng dụng hạn chế: Phản ứng không phù hợp với amit bậc hai hoặc bậc ba do cơ chế phản ứng yêu cầu một hydro trên nitơ của amit.
• Sản phẩm phụ: Phản ứng có thể tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn, đặc biệt là khi sử dụng các amit phức tạp, làm giảm năng suất của sản phẩm mong muốn.

Ví dụ:

Chuyển vị Hofmann của butanamit ($CH_3CH_2CH_2CONH_2$) tạo thành propylamin ($CH_3CH_2CH_2NH_2$).

Lưu ý: Phản ứng thường được thực hiện bằng cách thêm brom từ từ vào dung dịch amit và bazơ. Điều quan trọng là phải duy trì nhiệt độ phản ứng ở mức thấp (thường là 0°C) để tránh các phản ứng phụ không mong muốn, ví dụ như phản ứng tạo tribrom amin.

Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển vị Hofmann:

• Nồng độ bazơ: Nồng độ bazơ cao sẽ thúc đẩy phản ứng diễn ra nhanh hơn. Tuy nhiên, nồng độ bazơ quá cao có thể dẫn đến sự hình thành các sản phẩm phụ.
• Nhiệt độ: Nhiệt độ cao sẽ tăng tốc độ phản ứng, nhưng cũng có thể làm tăng khả năng xảy ra các phản ứng phụ. Thông thường, phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc hơi ấm.
• Bản chất của nhóm R: Bản chất của nhóm R trong amit có thể ảnh hưởng đến tốc độ và năng suất của phản ứng. Các nhóm R cồng kềnh có thể cản trở phản ứng.

Biến thể và so sánh

Biến thể của chuyển vị Hofmann:

• Phản ứng Lossen: Đây là một biến thể của chuyển vị Hofmann, trong đó một hydroxamic axit (RCONHOH) được chuyển thành isocyanat bằng cách xử lý với một tác nhân khử nước.
• Phản ứng Curtius: Trong phản ứng này, một acyl azide (RCON$_3$) được phân hủy nhiệt để tạo thành isocyanat.
• Phản ứng Schmidt: Phản ứng Schmidt liên quan đến phản ứng của một axit cacboxylic với axit hydrazoic (HN$_3$) trong sự hiện diện của một axit mạnh để tạo thành amin.

So sánh với các phản ứng khác:

Chuyển vị Hofmann có một số ưu điểm so với các phương pháp tổng hợp amin khác, chẳng hạn như phản ứng Gabriel. Chuyển vị Hofmann có thể được sử dụng với nhiều loại amit khác nhau, bao gồm cả amit mạch thẳng và mạch vòng. Nó cũng thường cho năng suất cao hơn so với phản ứng Gabriel. Tuy nhiên, chuyển vị Hofmann không phù hợp với amit bậc hai hoặc bậc ba, trong khi phản ứng Gabriel có thể được sử dụng cho các amit này.

Cơ chế chi tiết, ứng dụng trong tổng hợp phức tạp và ví dụ

Cơ chế chi tiết của bước chuyển vị:

Sự chuyển vị từ N-bromamit anion thành isocyanat liên quan đến một sự chuyển vị đồng bộ, trong đó nhóm R di chuyển đồng thời với việc loại bỏ ion bromua. Quá trình này diễn ra thông qua một trạng thái chuyển tiếp vòng ba cạnh.

Một số ví dụ ứng dụng chuyển vị Hofmann trong tổng hợp các hợp chất phức tạp:

• Tổng hợp các alkaloid: Chuyển vị Hofmann đã được sử dụng để tổng hợp một số alkaloid, bao gồm piperidine và pyrrolidine.
• Tổng hợp các amino acid: Chuyển vị Hofmann cũng có thể được sử dụng để tổng hợp các amino acid, đặc biệt là các amino acid không tự nhiên.

• J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, 1992.
• P. Y. Bruice, Organic Chemistry, 8th ed., Pearson, 2016.
• L. G. Wade, Jr., Organic Chemistry, 9th ed., Pearson, 2017.
• K. Peter C. Vollhardt, Neil E. Schore Organic Chemistry Structure and Function 8th ed., W. H. Freeman and Company, New York, 2018.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao chuyển vị Hofmann không hiệu quả với amit bậc hai và bậc ba?

Trả lời: Amit bậc hai và bậc ba không thể trải qua chuyển vị Hofmann vì chúng thiếu nguyên tử hydro cần thiết trên nitơ để tạo thành N-bromamit, chất trung gian quan trọng trong phản ứng. Ở amit bậc hai, chỉ có một nguyên tử hydro trên nitơ, dẫn đến sự hình thành N,N-dibromamit. Tuy nhiên, chất này không thể tiếp tục phản ứng theo cơ chế chuyển vị. Amit bậc ba hoàn toàn không có hydro trên nitơ nên không thể tạo N-bromamit.

Nếu sử dụng $I_2$ thay vì $Br_2$ trong chuyển vị Hofmann, điều gì sẽ xảy ra?

Trả lời: Mặc dù về mặt lý thuyết, $I_2$ có thể tham gia phản ứng tương tự như $Br_2$, nhưng trên thực tế, phản ứng với $I_2$ thường kém hiệu quả hơn nhiều. Nguyên nhân là do iot là chất oxy hóa yếu hơn brom, dẫn đến tốc độ phản ứng chậm và năng suất thấp.

Sản phẩm phụ nào có thể hình thành trong chuyển vị Hofmann và làm thế nào để giảm thiểu chúng?

Trả lời: Một số sản phẩm phụ có thể hình thành bao gồm nitrile (R-CN), isocyanat trùng hợp và các sản phẩm thế brom. Để giảm thiểu sự hình thành sản phẩm phụ, cần kiểm soát cẩn thận nồng độ bazơ và nhiệt độ phản ứng. Nồng độ bazơ quá cao hoặc nhiệt độ quá cao có thể thúc đẩy các phản ứng phụ.

So sánh và đối chiếu chuyển vị Hofmann với phản ứng Gabriel trong tổng hợp amin.

Trả lời: Cả chuyển vị Hofmann và phản ứng Gabriel đều được sử dụng để tổng hợp amin bậc nhất. Tuy nhiên, phản ứng Gabriel thường được ưa chuộng hơn khi tổng hợp amin bậc nhất không bị thay thế, vì chuyển vị Hofmann có thể tạo ra các sản phẩm phụ. Mặt khác, chuyển vị Hofmann có thể được sử dụng với nhiều loại amit khác nhau hơn so với phản ứng Gabriel.

Vai trò của bazơ trong chuyển vị Hofmann là gì?

Trả lời: Bazơ đóng vai trò rất quan trọng trong chuyển vị Hofmann. Nó được sử dụng để deproton hóa amit tạo thành anion amit, sau đó phản ứng với $Br_2$ để tạo thành N-bromamit. Bazơ cũng deproton hóa N-bromamit để tạo thành anion bromamide, chất trung gian trải qua sự chuyển vị để tạo thành isocyanat. Cuối cùng, bazơ cũng tham gia vào quá trình thủy phân isocyanat thành amin.