Chuyển vị Lossen (Lossen Rearrangement)

Chuyển vị Lossen là một phản ứng hóa học hữu cơ trong đó một hydroxamic acid (thường là O-acyl hóa, R-CO-NH-O-COR’, hoặc các dẫn xuất tương tự) chuyển thành một isocyanate (R-N=C=O) thông qua một cơ chế phản ứng liên quan đến sự di chuyển của nhóm thế. Phản ứng này có nhiều điểm tương đồng với các chuyển vị khác như chuyển vị Hofmann, chuyển vị Curtius và chuyển vị Schmidt, tất cả đều có đặc điểm chung là sự di chuyển của một nhóm alkyl hoặc aryl từ nguyên tử carbon carbonyl sang nguyên tử nitơ bên cạnh, kèm theo sự tách loại một nhóm rời.

Cơ chế phản ứng

Cơ chế phản ứng chuyển vị Lossen thường diễn ra qua ba giai đoạn chính trong môi trường base:

Khử proton: Trong môi trường base, hydroxamic acid bị khử proton ở nguyên tử nitơ để tạo thành anion hydroxamate tương ứng.
$R-CO-NH-O-X + B^- \rightarrow R-CO-N^- -O-X + BH$
Sự rời đi của nhóm rời: Anion hydroxamate sau đó trải qua sự tách loại nhóm rời (X), thường là một nhóm carboxylate (R’COO-), sulfonate (R’SO3-) hoặc nhóm thế tương tự, tạo thành một chất trung gian nitrene rất hoạt động (thiếu electron ở nguyên tử N).
$R-CO-N^- -O-X \rightarrow R-CO-N: + X^-$
Chuyển vị: Gốc R (alkyl hoặc aryl) sau đó di chuyển từ carbon carbonyl sang nguyên tử nitơ của nitrene, đồng thời tạo thành sản phẩm isocyanate. Quá trình này thường diễn ra đồng bộ (concerted) với quá trình tách loại nhóm rời.
$R-CO-N: \rightarrow R-N=C=O$

Nhóm rời (X)

Tính hiệu quả của chuyển vị Lossen phụ thuộc rất nhiều vào bản chất của nhóm rời X. Nhóm rời X tốt cần phải đáp ứng các yêu cầu sau:

Khả năng rời tốt: Nhóm X cần phải dễ dàng tách ra khỏi phân tử dưới dạng anion bền.
Ít gây ra phản ứng phụ: Nhóm X không nên tham gia vào các phản ứng phụ không mong muốn với các tác nhân khác trong hỗn hợp phản ứng.

Một số nhóm rời X phổ biến trong chuyển vị Lossen bao gồm:

Các nhóm sulfonate: Ví dụ, tosylate ($-O-SO_2-C_6H_4-CH_3$), mesylate ($-O-SO_2-CH_3$), triflate ($-O-SO_2-CF_3$). Các nhóm sulfonate là những nhóm rời rất tốt do khả năng cộng hưởng và hiệu ứng cảm ứng làm giảm mật độ electron trên nguyên tử oxy, giúp anion sulfonate bền hơn.
Các nhóm acyloxy: Ví dụ, acetate ($-O-CO-CH_3$), benzoate ($-O-CO-C_6H_5$). Các nhóm acyloxy cũng là những nhóm rời tốt, mặc dù kém hơn so với sulfonate.
Halogen (Cl, Br): Đôi khi, halogen cũng có thể được sử dụng làm nhóm rời, nhưng thường kém hiệu quả hơn so với sulfonate và acyloxy. Để sử dụng halogen, thường phải chuyển acyl hydroxamic acid thành acyl chloride hoặc acyl bromide tương ứng trước khi thực hiện phản ứng.

Sản phẩm và Ứng dụng

Sản phẩm chính của chuyển vị Lossen là isocyanate. Isocyanate là những hợp chất trung gian rất quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong hóa học polyme và dược phẩm. Chúng có khả năng phản ứng cao với nhiều loại tác nhân nucleophile khác nhau, tạo ra các sản phẩm hữu ích:

Urea: Isocyanate phản ứng với amin tạo thành các dẫn xuất urea.
$R-N=C=O + R’-NH_2 \rightarrow R-NH-CO-NH-R’$
Carbamate (Urethane): Isocyanate phản ứng với alcohol tạo thành carbamate, còn được gọi là urethane.
$R-N=C=O + R’-OH \rightarrow R-NH-CO-OR’$
Amin: Isocyanate phản ứng với nước tạo thành amin và giải phóng khí carbon dioxide ($CO_2$). Phản ứng này thường là bước trung gian trong quá trình tổng hợp amin từ hydroxamic acid.
$R-N=C=O + H_2O \rightarrow R-NH_2 + CO_2$

Ngoài các ứng dụng trên, isocyanate còn được sử dụng để tổng hợp các dị vòng, thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ và nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học khác.

So sánh với các chuyển vị liên quan

Chuyển vị Lossen có mối liên hệ chặt chẽ với các chuyển vị khác như chuyển vị Hofmann, chuyển vị Curtius và chuyển vị Schmidt. Điểm khác biệt chính giữa các chuyển vị này nằm ở chất ban đầu được sử dụng:

Chuyển vị Lossen: Sử dụng hydroxamic acid (hoặc dẫn xuất O-acyl hóa).
Chuyển vị Hofmann: Sử dụng amide.
Chuyển vị Curtius: Sử dụng acyl azide.
Chuyển vị Schmidt: Sử dụng carboxylic acid và acid hydrazoic ($HN_3$).

Mặc dù chất ban đầu khác nhau, tất cả các phản ứng này đều có điểm chung là đều tạo ra chất trung gian isocyanate (hoặc một dạng tương tự) thông qua sự di chuyển của nhóm alkyl hoặc aryl từ nguyên tử carbon carbonyl sang nguyên tử nitơ, và cơ chế của chúng có nhiều nét tương đồng.

Điều kiện phản ứng

Phản ứng chuyển vị Lossen thường được thực hiện trong môi trường base và thường cần gia nhiệt để tăng tốc độ phản ứng, mặc dù một số biến thể có thể được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc thậm chí thấp hơn. Các base thường được sử dụng bao gồm hydroxide kim loại kiềm (NaOH, KOH), alkoxide (NaOMe, KOEt), hoặc các base hữu cơ mạnh như DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) và DBN (1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene). Dung môi thường dùng là các dung môi phân cực không proton như DMF (dimethylformamide), DMSO (dimethyl sulfoxide) hoặc THF (tetrahydrofuran).

Kết luận:

Chuyển vị Lossen là một phương pháp hữu ích để tổng hợp isocyanate từ các dẫn xuất của hydroxamic acid. Phản ứng này có nhiều ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ và đóng vai trò quan trọng trong việc điều chế các hợp chất chứa nitơ, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học và các vật liệu polyme.

Ưu điểm và Nhược điểm

Chuyển vị Lossen, giống như bất kỳ phản ứng hóa học nào, đều có những ưu điểm và nhược điểm riêng:

Ưu điểm:
- Điều kiện phản ứng tương đối nhẹ nhàng: Thường chỉ cần base và gia nhiệt vừa phải.
- Phạm vi ứng dụng rộng: Có thể được sử dụng để tổng hợp nhiều loại isocyanate khác nhau, tùy thuộc vào cấu trúc của hydroxamic acid ban đầu.
- Cơ chế phản ứng tương đối đơn giản và dễ hiểu: Giúp cho việc nghiên cứu và tối ưu hóa phản ứng trở nên dễ dàng hơn.
- Tính chọn lọc cao: Nếu được kiểm soát tốt có thể tạo sản phẩm isocyanate với độ tinh khiết cao.
Nhược điểm:
- Tổng hợp hydroxamic acid đôi khi phức tạp: Việc điều chế hydroxamic acid, đặc biệt là các dẫn xuất *O*-acyl hóa, có thể đòi hỏi nhiều bước tổng hợp.
- Chất trung gian nitrene hoạt động cao: Nitrene có thể tham gia vào các phản ứng phụ không mong muốn, làm giảm hiệu suất của phản ứng chính.
- Độ nhạy cảm với nhóm chức: Phản ứng có thể bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện của các nhóm chức khác trong phân tử, đòi hỏi phải lựa chọn nhóm bảo vệ thích hợp (nếu cần).

Ví dụ

Một ví dụ điển hình về chuyển vị Lossen là phản ứng của O-benzoyl benzohydroxamic acid ($C_6H_5-CO-NH-O-CO-C_6H_5$) trong môi trường base để tạo thành phenyl isocyanate ($C_6H_5-N=C=O$).

Phản ứng có thể được mô tả như sau:

$C_6H_5-CO-NH-O-CO-C_6H_5 + B^- \rightarrow C_6H_5-CO-N^- -O-CO-C_6H_5 + BH$

$C_6H_5-CO-N^- -O-CO-C_6H_5 \rightarrow C_6H_5-CO-N: + C_6H_5-COO^-$

$C_6H_5-CO-N: \rightarrow C_6H_5-N=C=O$

Biến thể

Có một số biến thể của chuyển vị Lossen, bao gồm:

Chuyển vị Lossen xúc tác acid: Trong biến thể này, phản ứng được thực hiện trong môi trường acid, thường là acid Lewis. Cơ chế phản ứng trong trường hợp này khác với cơ chế trong môi trường base.

Chuyển vị Lossen quang hóa: Phản ứng được khởi động bằng ánh sáng, thường là tia UV. Ánh sáng cung cấp năng lượng cần thiết để tạo thành nitrene.

Chuyển vị Lossen sử dụng các điều kiện “phi cổ điển”: Ví dụ sử dụng vi sóng, siêu âm hoặc các kỹ thuật dòng chảy (flow chemistry)

Title

Lưu ý: Việc lựa chọn biến thể thích hợp phụ thuộc vào cấu trúc của chất ban đầu, điều kiện phản ứng và sản phẩm mong muốn.

Ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ

Chuyển vị Lossen có nhiều ứng dụng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, bao gồm:

Tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa nitơ: Isocyanate tạo thành trong chuyển vị Lossen có thể tham gia vào các phản ứng đóng vòng để tạo thành các dị vòng như oxazole, thiazole, imidazole, và các dẫn xuất của chúng.

Tổng hợp peptid và protein: Chuyển vị Lossen có thể được sử dụng để tạo liên kết peptid trong quá trình tổng hợp peptid và protein.

Tổng hợp polymer: Isocyanate là monome quan trọng trong sản xuất polyurethane và các loại polyme khác.

Tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học:** Nhiều dược phẩm và hóa chất nông nghiệp được tổng hợp thông qua chuyển vị Lossen.

Nghiên cứu gần đây

Nghiên cứu gần đây về chuyển vị Lossen tập trung vào việc:

Phát triển các phương pháp mới để tổng hợp hydroxamic acid: Tìm kiếm các phương pháp hiệu quả hơn, ít tốn kém hơn và thân thiện với môi trường hơn để điều chế hydroxamic acid.
Mở rộng phạm vi ứng dụng của phản ứng: Khám phá các ứng dụng mới của chuyển vị Lossen trong tổng hợp các hợp chất phức tạp, bao gồm cả các hợp chất tự nhiên và các vật liệu tiên tiến.
Phát triển các biến thể mới của phản ứng: Nghiên cứu các điều kiện phản ứng mới, các chất xúc tác mới và các kỹ thuật mới để cải thiện hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng.
Nghiên cứu cơ chế phản ứng bằng các công cụ hóa học tính toán: Mô phỏng để hiểu rõ hơn.

Tóm tắt về Chuyển vị Lossen

Chuyển vị Lossen là một phản ứng quan trọng trong hóa học hữu cơ, cho phép chuyển đổi acyl hydroxamic acid thành isocyanate. Cần ghi nhớ chất đầu vào là acyl hydroxamic acid (R-CO-NH-O-X). Nhóm X là một nhóm rời tốt, ví dụ như halogen hoặc nhóm aryl sulfonate (-O-SO₂-Ar). Sản phẩm chính của phản ứng là isocyanate (R-N=C=O), một chất trung gian linh hoạt dùng để tổng hợp nhiều loại hợp chất hữu cơ khác.

Cơ chế phản ứng trải qua ba bước chính: Đầu tiên là sự khử proton của acyl hydroxamic acid tạo thành anion hydroxamate. Tiếp theo là sự rời đi của nhóm rời (X) tạo thành chất trung gian nitrene (R-CO-N:). Cuối cùng là sự chuyển vị của nhóm R từ carbon carbonyl sang nguyên tử nitơ, tạo ra isocyanate. Cần lưu ý chất trung gian nitrene rất hoạt động và có thể tham gia vào các phản ứng phụ.

Chuyển vị Lossen có nhiều điểm tương đồng với chuyển vị Hofmann, Curtius và Schmidt. Cả bốn phản ứng đều liên quan đến sự di chuyển của một nhóm alkyl hoặc aryl từ carbon đến nitơ và đều tạo ra isocyanate. Tuy nhiên, điểm khác biệt nằm ở chất đầu vào: amide cho chuyển vị Hofmann, acyl azide cho chuyển vị Curtius, carboxylic acid cho chuyển vị Schmidt, và acyl hydroxamic acid cho chuyển vị Lossen.

Ứng dụng của chuyển vị Lossen rất đa dạng, từ tổng hợp ure, carbamate, amide đến các hợp chất dị vòng chứa nitơ, peptit, protein và polymer. Việc nắm vững cơ chế và điều kiện phản ứng của chuyển vị Lossen sẽ giúp ích rất nhiều trong việc thiết kế và thực hiện các tổng hợp hữu cơ. Điều kiện phản ứng thường là môi trường bazơ và có thể cần nhiệt.

Tài liệu tham khảo:

Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th ed.; Wiley: New York, 2013.
Carey, F. A.; Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, 5th ed.; Springer: New York, 2007.
Li, J. J. Name Reactions: A Collection of Detailed Reaction Mechanisms, 5th ed.; Springer: Berlin, 2014.
Wang, Z. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 3 vols.; Wiley: Hoboken, NJ, 2009.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài bazơ, điều kiện nào khác có thể được sử dụng để thực hiện chuyển vị Lossen và chúng có ảnh hưởng gì đến cơ chế phản ứng?

Trả lời: Chuyển vị Lossen cũng có thể được thực hiện trong điều kiện axit hoặc quang hóa. Trong điều kiện axit, acyl hydroxamic acid được proton hóa trước khi nhóm rời đi. Trong điều kiện quang hóa, ánh sáng cung cấp năng lượng để phân cắt liên kết N-O và tạo thành nitrene. Mặc dù điều kiện phản ứng khác nhau, cơ chế chung vẫn tương tự, bao gồm sự hình thành và chuyển vị của nitrene.

Nhược điểm của việc sử dụng chất trung gian nitrene trong chuyển vị Lossen là gì và làm thế nào để hạn chế những nhược điểm này?

Trả lời: Nitrene là một chất trung gian rất hoạt động và có thể tham gia vào các phản ứng phụ không mong muốn, làm giảm hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng. Để hạn chế điều này, có thể sử dụng các điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn, ví dụ như nhiệt độ thấp hơn hoặc sử dụng các chất xúc tác chọn lọc. Ngoài ra, việc thiết kế cẩn thận cấu trúc của acyl hydroxamic acid cũng có thể giúp kiểm soát hoạt tính của nitrene.

So sánh và đối chiếu chuyển vị Lossen với chuyển vị Curtius. Điểm tương đồng và khác biệt chính là gì?

Trả lời: Cả hai chuyển vị Lossen và Curtius đều tạo ra isocyanate. Điểm tương đồng là cả hai đều liên quan đến sự chuyển vị 1,2 của nhóm R từ carbon sang nitơ. Tuy nhiên, chất ban đầu khác nhau: acyl hydroxamic acid cho Lossen và acyl azide cho Curtius. Chuyển vị Curtius không yêu cầu bazơ và thường tạo ra ít sản phẩm phụ hơn.

Làm thế nào để tổng hợp acyl hydroxamic acid, chất ban đầu của chuyển vị Lossen?

Trả lời: Acyl hydroxamic acid có thể được tổng hợp bằng nhiều cách, phổ biến nhất là phản ứng giữa este hoặc acyl chloride với hydroxylamine ($NH_2OH$). Ví dụ: $R-CO-OR’ + NH_2OH \rightarrow R-CO-NH-OH + R’OH$. Các phương pháp khác bao gồm phản ứng của axit carboxylic với hydroxylamine trong sự hiện diện của chất hoạt hóa như DCC (dicyclohexylcarbodiimide).

Cho ví dụ về một ứng dụng cụ thể của chuyển vị Lossen trong tổng hợp hữu cơ và giải thích tại sao phản ứng này lại hữu ích trong trường hợp đó.

Trả lời: Chuyển vị Lossen có thể được sử dụng để tổng hợp các vòng lactam, một loại hợp chất dị vòng chứa nitơ. Ví dụ, một ω-bromo amide có thể phản ứng với hydroxylamine để tạo thành một hydroxamic acid mạch vòng. Chuyển vị Lossen sau đó sẽ tạo ra một lactam mạch vòng. Phản ứng này hữu ích vì nó cho phép hình thành vòng một cách hiệu quả và có thể được sử dụng để tổng hợp các vòng lactam có kích thước khác nhau.

Một số điều thú vị về Chuyển vị Lossen

Tên gọi phản ứng: Phản ứng chuyển vị Lossen được đặt theo tên nhà hóa học người Đức Wilhelm Lossen, người đã phát hiện ra phản ứng này vào năm 1872. Ông đã thực hiện phản ứng với benzoyl hydroxamic acid và nhận thấy sự hình thành của phenyl isocyanate.

Nitrene “ma quái”: Chất trung gian nitrene trong chuyển vị Lossen rất khó nắm bắt và tồn tại trong thời gian ngắn. Nó phản ứng rất nhanh chóng, gần như ngay khi được hình thành. Vì tính chất khó quan sát này, nitrene đôi khi được ví như một “bóng ma” trong phản ứng.

“Anh em họ” của các chuyển vị khác: Chuyển vị Lossen thuộc một “gia đình” các phản ứng chuyển vị liên quan đến sự di chuyển của nhóm alkyl hoặc aryl từ carbon sang nitơ. Những “anh em họ” bao gồm chuyển vị Hofmann, Curtius, và Schmidt. Mặc dù khác nhau về chất ban đầu, chúng đều chia sẻ cơ chế tương tự và tạo ra isocyanate.

Ứng dụng tiềm năng trong y học: Isocyanate, sản phẩm của chuyển vị Lossen, được sử dụng để tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học, bao gồm một số loại thuốc. Điều này mở ra tiềm năng ứng dụng chuyển vị Lossen trong việc phát triển các loại thuốc mới.

Không chỉ bazơ: Mặc dù thường được thực hiện trong môi trường bazơ, chuyển vị Lossen cũng có thể xảy ra trong điều kiện xúc tác axit hoặc quang hóa. Sự linh hoạt này cung cấp nhiều lựa chọn cho các nhà hóa học khi thiết kế tổng hợp.

Vẫn đang được nghiên cứu: Mặc dù đã được phát hiện hơn một thế kỷ, chuyển vị Lossen vẫn là chủ đề của các nghiên cứu hiện đại. Các nhà khoa học đang tìm kiếm các phương pháp mới để tối ưu hóa phản ứng, cũng như khám phá các ứng dụng mới của nó trong các lĩnh vực khác nhau. Ví dụ, việc phát triển các chất xúc tác mới có thể giúp cải thiện hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng.