Chuyển vị Smiles (Smiles Rearrangement)

Cơ chế chung

Chuyển vị Smiles là một phản ứng S_NAr nội phân tử. Phản ứng yêu cầu một nhóm thế ái nhân (nucleophile, kí hiệu là $Nu$) nằm ở vị trí *ortho* hoặc *para* so với nhóm thế chứa nhóm rời đi (leaving group) trên vòng thơm. Nhóm thế ái nhân này tấn công vào nguyên tử carbon trên vòng thơm đang liên kết với nhóm thế, tạo thành một phức chất trung gian Meisenheimer (Meisenheimer intermediate complex). Sau đó, liên kết giữa vòng thơm và nhóm thế ban đầu bị phá vỡ, dẫn đến sự di chuyển của nhóm aryl đến vị trí của nhóm thế ái nhân.

Phản ứng tổng quát có thể được biểu diễn như sau:

Ar-X-Y-Nu-H → Ar-Nu-Y-X-H

(Trong đó, nhóm -H có thể đã dịch chuyển trong các bước của cơ chế).

Trong đó:

• $Nu$: Nhóm thế ái nhân (nucleophile, ví dụ: -O^–, -NH^–, -S^–, hoặc các dạng trung hòa tương ứng -OH, -NH₂, -SH).
• X: Thường là một dị nguyên tử như $O$, $S$, $SO$, $SO_2$, hoặc đôi khi là $CH_2$.
• Y: Thường là một nhóm alkyl hoặc acyl như $CH_2$ hoặc $CO$.
• Ar: Nhóm aryl (thường là phenyl), trên đó có chứa nhóm thế ái nhân và nhóm thế chứa nhóm rời. Nhóm aryl này cần được hoạt hóa bởi các nhóm thế rút điện tử (electron-withdrawing groups) ở vị trí *ortho* và/hoặc *para* so với nhóm thế X-Y-Nu.

Điều kiện phản ứng

Chuyển vị Smiles thường được thực hiện trong điều kiện bazơ để tăng cường tính nucleophile của $Nu$ (chuyển $Nu$ từ dạng trung hòa sang dạng anion, ví dụ ROH thành RO^–). Nhiệt độ phản ứng phụ thuộc vào bản chất của các chất phản ứng và thường được điều chỉnh để tối ưu hóa hiệu suất. Dung môi thường dùng là các dung môi phân cực, có khả năng solvat hóa tốt các ion.

Ảnh hưởng của các yếu tố

• Tính nucleophile của $Nu$: Tính nucleophile của $Nu$ càng mạnh thì phản ứng diễn ra càng dễ dàng. Ví dụ, RO^– > RNH^– > RS^– về khả năng tham gia chuyển vị.
• Tính chất của nhóm rời: Nhóm rời càng “tốt” (khả năng ra đi càng cao) thì phản ứng diễn ra càng nhanh. Tuy nhiên, trong chuyển vị Smiles, bản chất của nhóm rời không quan trọng bằng các yếu tố khác, vì nhóm rời thường không trực tiếp tham gia vào giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng. Điểm mấu chốt là sự có mặt của nhóm thế có khả năng làm đứt gãy liên kết X-Y trong trạng thái chuyển tiếp.
• Tính chất của X và Y: Bản chất của cầu nối X-Y ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng. Ví dụ, nếu X là $SO_2$ thì phản ứng diễn ra dễ dàng hơn so với khi X là $O$ hoặc $S$ do hiệu ứng cảm ứng và hiệu ứng không gian của nhóm $SO_2$. Y thường không ảnh hưởng nhiều, trừ khi nó tạo ra các hiệu ứng không gian lớn, cản trở sự tấn công của nhóm thế ái nhân.
• Tính chất của nhóm aryl: Sự hiện diện của các nhóm thế rút electron (electron-withdrawing groups, EWG) trên vòng aryl, đặc biệt ở vị trí *ortho* và *para* so với nhóm X, sẽ làm tăng tốc độ phản ứng đáng kể. Các nhóm thế này làm tăng độ dương điện trên nguyên tử carbon bị tấn công, làm cho nó dễ bị tấn công bởi nucleophile hơn.

Ứng dụng

Chuyển vị Smiles được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra các hợp chất chứa dị vòng, đặc biệt là các dị vòng chứa nitơ. Nó cũng được sử dụng trong tổng hợp các dược phẩm, thuốc nhuộm, và các hợp chất có hoạt tính sinh học khác. Các ứng dụng cụ thể bao gồm tổng hợp các benzodiazepin, phenothiazin, và các hợp chất tương tự.

Ví dụ

Một ví dụ điển hình của chuyển vị Smiles là phản ứng của 2-hydroxyphenoxy-2′-nitro aryl (hoặc tương tự với nhóm sulfonyl -SO₂– thay cho -O-) với bazơ để tạo thành sản phẩm có nhóm -OH và -NH- trên hai vòng thơm khác nhau. Ví dụ với nhóm sulfonyl:

$HO-C_6H_4-SO_2-C_6H_4-NO_2 \xrightarrow{base} H_2N-C_6H_4-SO_2-C_6H_4-OH$

(Phản ứng này đã được đơn giản hóa; trên thực tế, nhóm proton có thể sẽ dịch chuyển giữa các vị trí khác nhau trong quá trình phản ứng).

Các biến thể của Chuyển vị Smiles

Chuyển vị Smiles có một số biến thể, bao gồm:

• Chuyển vị Truce-Smiles: Trong biến thể này, nhóm di chuyển không phải là aryl mà là alkyl. Phản ứng này thường liên quan đến sự tấn công của một carbanion mạnh (thường được tạo ra từ phản ứng của một hợp chất cơ lithi với một sulfone) vào một vòng thơm.
• Chuyển vị Smiles nghịch đảo (Reverse Smiles Rearrangement): Khái niệm “nghịch đảo” ở đây không hoàn toàn chính xác, và thường ít được sử dụng. Nó có thể được hiểu là sự di chuyển của nhóm thế từ dị nguyên tử (ví dụ N) trở lại vị trí ban đầu trên vòng thơm, nhưng điều này thường không xảy ra do tính chất nhiệt động học không thuận lợi. Thay vào đó, thuật ngữ này có thể ám chỉ đến các phản ứng mà trong đó nhóm thế di chuyển đến một dị nguyên tử khác (ví dụ, từ N sang S) so với chuyển vị Smiles thông thường.
• Phản ứng Smiles liên phân tử: Đây là một biến thể liên phân tử của chuyển vị Smiles, trong đó nucleophile và nhóm aryl nằm trên các phân tử khác nhau. Tuy nhiên, phản ứng loại này hiếm gặp hơn nhiều so với chuyển vị Smiles nội phân tử do entropi bất lợi hơn.

Cơ chế chi tiết hơn

Cơ chế phản ứng có thể được chia thành các bước sau:

1. Tạo anion nucleophile: Bazơ deproton hóa nhóm nucleophile ($NuH$) tạo thành anion nucleophile ($Nu^-$). Ví dụ, nếu $NuH$ là $OH$, bazơ sẽ tạo ra $O^-$.
2. Tấn công nucleophile: Anion nucleophile ($Nu^-$) tấn công vào nguyên tử carbon trên vòng thơm đang liên kết với nhóm X theo cơ chế S_NAr. Điều này tạo ra một phức chất trung gian Meisenheimer, thường là một cấu trúc vòng 5 hoặc 6 cạnh. Sự hình thành phức chất trung gian này là yếu tố quan trọng giúp phản ứng diễn ra.
3. Chuyển vị và đứt liên kết: Liên kết X-Y bị phá vỡ, đồng thời nhóm aryl di chuyển sang vị trí của nucleophile ($Nu$). Quá trình này giải phóng X-Y và tạo thành sản phẩm cuối cùng, trong đó nhóm aryl đã gắn với nguyên tử nucleophile.

Ảnh hưởng của nhóm thế

Các nhóm thế trên vòng aryl có thể ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ phản ứng. Các nhóm rút electron (như -NO₂, -CN, -COOR), đặc biệt khi ở vị trí *ortho* hoặc *para* so với nhóm X, sẽ làm tăng tốc độ phản ứng bằng cách ổn định điện tích âm phát triển trong phức chất trung gian Meisenheimer. Ngược lại, các nhóm đẩy electron (như -CH₃, -OCH₃, -NH₂) sẽ làm giảm tốc độ phản ứng.

Ví dụ bổ sung

Chuyển vị Smiles cũng có thể xảy ra với các nucleophile khác như amin (-NH₂) và thiol (-SH). Ví dụ, phản ứng của 2-aminophenyl-2′-nitrophenyl sulfide với bazơ sẽ tạo ra sản phẩm chuyển vị:

$H_2N-C_6H_4-S-C_6H_4-NO_2 \xrightarrow{base} $ Sản phẩm chuyển vị (trong đó nhóm -NH- và -S- đã đổi chỗ).

(Lưu ý công thức sản phẩm cuối cùng ở trên chưa được viết chi tiết, công thức chính xác phụ thuộc vào quá trình proton hóa/deproton hóa trong dung dịch bazơ.)

Lưu ý: Chuyển vị Smiles là một phản ứng khá phức tạp và có nhiều biến thể. Bài viết này chỉ cung cấp một cái nhìn tổng quan về phản ứng. Để hiểu rõ hơn, bạn nên tham khảo các tài liệu chuyên sâu hơn.

• Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2013.
• Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Organic Chemistry, 2nd ed.; Oxford University Press: Oxford, UK, 2012.
• Kürti, L.; Czakó, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier: Amsterdam, 2005.
• Levy, A. A.; Rains, H. C.; Smiles, S. Journal of the Chemical Society, 1931, 3264-3272.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài -OH, -NH₂, và -SH, còn có những nhóm nucleophile nào khác có thể tham gia vào chuyển vị Smiles?