Chuyển vị Stevens (Stevens Rearrangement)

Cơ chế phản ứng

Chuyển vị Stevens thường được thực hiện bằng cách xử lý muối amoni bậc bốn hoặc muối sulfoni với một bazơ mạnh, chẳng hạn như natri ethoxide ($NaOEt$), natri amide ($NaNH_2$), hoặc n-butyllithi ($n-BuLi$). Bazơ này loại bỏ một proton (deproton hóa) ở vị trí alpha so với nitơ hoặc lưu huỳnh, tạo thành một ylid. Ylid này sau đó trải qua một chuyển vị [1,2], trong đó nhóm R di chuyển từ nguyên tử nitơ hoặc lưu huỳnh sang nguyên tử cacbon mang điện tích âm (Cα) để tạo thành sản phẩm là amin bậc ba hoặc sulfide tương ứng.

Phản ứng tổng quát có thể được biểu diễn như sau:

Đối với muối amoni:

$R_1R_2CH-N^+(R_3)(R_4) X^- + B^- \rightarrow R_1R_2C(R_3)-N(R_4) + BH + X^-$

Đối với muối sulfoni:
$R_1R_2CH-S^+(R_3) X^- + B^- \rightarrow R_1R_2C(R_3)-S + BH + X^-$

Trong đó:

• $R_1$, $R_2$, $R_3$, và $R_4$ là các nhóm alkyl hoặc aryl (riêng $R_4$ chỉ dành cho muối amoni).
• $X^-$ là một anion đối, ví dụ như halogenua ($Cl^-$, $Br^-$, $I^-$) hoặc tosylate ($OTs^-$).
• $B^-$ là bazơ.

Ví dụ:

Một ví dụ điển hình của chuyển vị Stevens là phản ứng của benzyltrimethylammonium bromide với natri amide:

$Ph-CH_2-N^+(CH_3)_3 Br^- + NaNH_2 \rightarrow Ph-CH(CH_3)-N(CH_3)_2 + NaBr + NH_3$
($Ph$ là nhóm phenyl, $C_6H_5$)

Trong ví dụ này, nhóm methyl ($CH_3$) di chuyển từ nitơ sang cacbon benzyl. Lưu ý sự khác biệt trong sản phẩm so với ví dụ ban đầu của bạn.

Ứng dụng

Chuyển vị Stevens là một phản ứng hữu ích trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra các amin bậc ba hoặc sulfide có các nhóm thế phức tạp, đặc biệt là các hợp chất có chứa dị vòng. Nó đã được sử dụng rộng rãi trong việc tổng hợp các hợp chất khác nhau, bao gồm các sản phẩm tự nhiên, dược phẩm và các hợp chất có hoạt tính sinh học. Phản ứng này cung cấp một phương pháp hiệu quả để tạo liên kết C-C và C-N (hoặc C-S).

Lưu ý

Phản ứng này có thể cạnh tranh với phản ứng loại Hofmann, đặc biệt là khi sử dụng các bazơ mạnh và nhiệt độ cao. Việc lựa chọn bazơ và điều kiện phản ứng là rất quan trọng để tối ưu hóa sản phẩm chuyển vị Stevens và giảm thiểu sản phẩm phụ từ phản ứng loại Hofmann. Các yếu tố như kích thước nhóm thế, độ mạnh của bazơ, và dung môi đều ảnh hưởng đến tỉ lệ sản phẩm.

Các biến thể

Có một số biến thể của chuyển vị Stevens, bao gồm:

• Chuyển vị Sommelet-Hauser: Trong biến thể này, một nhóm benzyl di chuyển đến vị trí *ortho* của vòng thơm (vị trí *ortho* so với nhóm thế ban đầu trên vòng thơm). Đây là một trường hợp đặc biệt quan trọng của chuyển vị Stevens.
• Chuyển vị [2,3]-sigmatropic: Một loại chuyển vị [2,3]-sigmatropic liên quan đến một ylid của lưu huỳnh hoặc selen, thường được gọi là chuyển vị Stevens [2,3]-sigmatropic. Điểm khác biệt chính là sự di chuyển của nhóm thế không chỉ đến vị trí alpha mà còn có sự hình thành liên kết đôi mới.
• Ngoài ra còn có các chuyển vị liên quan khác như chuyển vị Meisenheimer (chuyển vị của amin oxide).

So sánh với chuyển vị Sommelet-Hauser

Cả chuyển vị Stevens và Sommelet-Hauser đều liên quan đến việc chuyển vị một nhóm từ nitơ sang cacbon. Tuy nhiên, có những điểm khác biệt quan trọng:

* Chuyển vị Stevens: Nhóm di chuyển có thể là bất kỳ nhóm alkyl hoặc aryl nào, và nó di chuyển đến vị trí alpha (cacbon bên cạnh nitơ).
* Chuyển vị Sommelet-Hauser: Nhóm di chuyển *bắt buộc* phải là nhóm benzyl, và nó di chuyển đến vị trí *ortho* trên vòng thơm. Phản ứng Sommelet-Hauser thường được thực hiện với amide kim loại kiềm ($NaNH_2$, $KNH_2$) trong amoniac lỏng ($NH_3$) hoặc các dung môi ether, trong khi chuyển vị Stevens có thể dùng nhiều loại bazơ mạnh hơn (như $n-BuLi$).

Ví dụ về chuyển vị Sommelet-Hauser:

(Phản ứng bạn cung cấp có một chút nhầm lẫn. Sản phẩm không phải là *o-ArCH2CH2N(CH3)2*. Đây là phản ứng chính xác):

$Ar-CH_2-N^+(R)_2R’ X^- + NaNH_2 \xrightarrow{NH_3 \text{ lỏng}}
\begin{bmatrix}
Ar-\overset{\omi\nus}{C}H-\overset{\oplus}{N}(R)_2R’
\end{bmatrix}
\rightarrow
\underbrace{o-Ar(CH_2R)}_{-CH_2\text{ mới}}-N(R)_2$

(Trong đó, R thường là nhóm metyl, $CH_3$)

Sản phẩm chính là một amin bậc ba có nhóm thế metyl mới gắn vào vị trí *ortho* của vòng thơm.

Ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ

Chuyển vị Stevens đã được sử dụng rộng rãi trong việc tổng hợp các amin bậc ba, đặc biệt là những amin có cấu trúc phức tạp và chứa dị vòng. Phản ứng này có thể được sử dụng để tạo ra các trung tâm bất đối xứng, làm cho nó trở thành một công cụ hữu ích trong tổng hợp bất đối xứng, giúp tổng hợp các phân tử có tính chất quang học নির্দিষ্ট.

Tài liệu tham khảo

[1] T. S. Stevens et al., *J. Chem. Soc.*, 1928, 3193-3199.
[2] I. E. Markó, in *Comprehensive Organic Synthesis*, Vol. 3 (Eds.: B. M. Trost, I. Fleming), Pergamon Press, Oxford, 1991, pp. 913–974.
[3] M. B. Smith, J. March, *March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure*, 7th ed., Wiley, Hoboken, NJ, 2013.

[1] T. S. Stevens et al., J. Chem. Soc., 1928, 3193-3199.

Hy vọng bài viết này cung cấp cho bạn cái nhìn tổng quan hữu ích về Chuyển vị Stevens.

Cơ chế chi tiết hơn:

Mặc dù cơ chế được chấp nhận rộng rãi nhất cho chuyển vị Stevens liên quan đến sự hình thành một ylid và chuyển vị [1,2] đồng bộ, nhưng bản chất chính xác của giai đoạn chuyển vị vẫn còn là chủ đề được tranh luận. Một số nghiên cứu cho thấy rằng phản ứng có thể diễn ra thông qua một cơ chế gốc hoặc một trạng thái chuyển tiếp lưỡng cực. Cụ thể hơn, sau khi bazơ deproton hóa muối amoni tạo ylid, liên kết C-N bị phân cắt đồng phân ly (homolytic) tạo ra một cặp gốc-ion. Cặp gốc-ion này sau đó tái kết hợp nhanh chóng để tạo thành sản phẩm chuyển vị.

$RCH_2N^+(R’)_3 + B^- \rightarrow RCH_2overline{N}(R’)_3 \rightarrow [RCH_2\cdot N(R’)_3] \rightarrow R’CHRN(R’)_2 $

Tuy nhiên, cơ chế chuyển vị đồng bộ (concerted) qua trạng thái chuyển tiếp vòng vẫn được xem là cơ chế chính trong đa số trường hợp.

Yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng:

Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu suất và tính chọn lọc của chuyển vị Stevens:

• Bản chất của bazơ: Bazơ mạnh như natri amit và n-butyllithi thường được sử dụng. Việc lựa chọn bazơ có thể ảnh hưởng đến sự cạnh tranh giữa chuyển vị Stevens và phản ứng Hofmann elimination.
• Nhóm thế trên nitơ: Các nhóm alkyl lớn trên nitơ có thể cản trở phản ứng, trong khi các nhóm aryl có thể ổn định trạng thái chuyển tiếp và tăng tốc độ phản ứng.
• Dung môi: Phản ứng thường được thực hiện trong các dung môi aprotic phân cực như DMSO hoặc DMF.
• Nhiệt độ: Nhiệt độ cao có thể thúc đẩy phản ứng Hofmann elimination.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài natri amit (NaNH$ _2 $) và n-butyllithi (n-BuLi), còn có những bazơ nào khác có thể được sử dụng để xúc tác chuyển vị Stevens? Ưu và nhược điểm của việc sử dụng các bazơ khác nhau là gì?