Chuyển vị Tiffeneau-Demjanov (Tiffeneau-Demjanov Rearrangement)

Chuyển vị Tiffeneau-Demjanov là một phản ứng mở rộng vòng trong hóa học hữu cơ, trong đó một 1-aminomethylcycloalkanol được chuyển thành một cycloketone lớn hơn một carbon. Phản ứng này được đặt tên theo Marc Tiffeneau và Nikolai Demjanov, những người đã phát hiện ra nó một cách độc lập vào đầu thế kỷ 20.

Cơ chế phản ứng

Phản ứng bắt đầu bằng việc xử lý 1-aminomethylcycloalkanol với axit nitơ ($HNO_2$). Điều này dẫn đến sự hình thành một muối diazonium không bền. Muối diazonium sau đó trải qua sự phân hủy, tạo ra một carbocation. Carbocation này sau đó được sắp xếp lại thông qua sự chuyển vị 1,2-alkyl hoặc 1,2-hydride, mở rộng vòng và tạo ra một cycloketone lớn hơn.

Các bước cơ bản như sau:

Hình thành muối diazonium: $R-CH(NH_2)-C(OH)(R’)-R” + HNO_2 \rightarrow R-CH(N_2^+) -C(OH)(R’)-R” + H_2O$
Phân hủy muối diazonium và chuyển vị: $R-CH(N_2^+)-C(OH)(R’)-R” \rightarrow [R-CH^+-C(OH)(R’)-R”] + N_2 \rightarrow$ kết quả là vòng được mở rộng. Quá trình tái sắp xếp này thường tạo ra sản phẩm chính là xeton vòng lớn hơn một nguyên tử cacbon so với chất ban đầu. Ví dụ, nếu nhóm di chuyển là R’, sản phẩm sẽ là: $R-CH_2-CO-R’-R”$

Trong đó, R, R’ và R” có thể là hydro hoặc nhóm alkyl. Điều quan trọng cần lưu ý là nhóm thế nào (alkyl hoặc hydride) di chuyển phụ thuộc vào độ bền tương đối của carbocation trung gian được tạo thành sau khi di chuyển.

Ví dụ

Xét phản ứng của 1-aminomethylcyclopentanol với $HNO_2$:

1-Aminomethylcyclopentanol ($C_5H_9(CH_2NH_2)OH$) phản ứng với $HNO_2$ để tạo thành cyclohexanone ($C_6H_{10}O$). Trong trường hợp này, nhóm methylene ($-CH_2-$) từ mạch nhánh di chuyển, thực hiện mở rộng vòng cyclopentane năm cạnh thành vòng cyclohexane sáu cạnh. Quá trình này diễn ra thông qua các giai đoạn trung gian hình thành muối diazonium, sau đó là sự phân hủy và tái sắp xếp như mô tả trong cơ chế.

Ứng dụng

Chuyển vị Tiffeneau-Demjanov là một phương pháp hữu ích để tổng hợp các cycloketone, đặc biệt là những cycloketone có kích thước vòng trung bình và lớn, thường khó tổng hợp bằng các phương pháp khác. Tính linh hoạt của phản ứng cho phép tạo ra các hợp chất vòng đa dạng, đóng vai trò quan trọng trong việc tổng hợp các phân tử phức tạp, bao gồm cả các sản phẩm tự nhiên và dược phẩm.

Ngoài ra, phản ứng còn có tiềm năng trong việc tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa nitơ, tuy nhiên, ứng dụng này ít phổ biến hơn so với việc tổng hợp xeton vòng.

Sự khác biệt với Chuyển vị Pinacol

Mặc dù cả chuyển vị Tiffeneau-Demjanov và chuyển vị Pinacol đều liên quan đến sự chuyển vị 1,2 của một nhóm alkyl hoặc aryl, chúng khác nhau về bản chất của nhóm rời đi và chất ban đầu. Trong chuyển vị Tiffeneau-Demjanov, nhóm rời đi là một phân tử nitơ ($N_2$) được tạo thành từ nhóm amine ban đầu, còn trong chuyển vị Pinacol, nhóm rời đi là một phân tử nước ($H_2O$) từ một diol. Chất ban đầu của phản ứng Tiffeneau-Demjanov là một amino alcohol trong khi chất ban đầu của phản ứng Pinacol là một diol. Sự khác biệt này dẫn đến sự khác biệt về điều kiện phản ứng, cơ chế chi tiết, và các sản phẩm có thể được hình thành.

Giới hạn

Giống như bất kỳ phản ứng hóa học nào, chuyển vị Tiffeneau-Demjanov cũng có những hạn chế. Phản ứng có thể tạo ra hỗn hợp các sản phẩm chuyển vị, đặc biệt khi có nhiều nhóm thế khác nhau trên vòng hoặc mạch nhánh, điều này có thể làm phức tạp việc phân lập sản phẩm mong muốn. Ngoài ra, hiệu suất phản ứng có thể bị ảnh hưởng bởi cấu trúc của cơ chất, đặc biệt là các nhóm thế cồng kềnh hoặc các yếu tố lập thể.

Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển vị Tiffeneau-Demjanov

Bản chất của axit: Loại và nồng độ của axit được sử dụng có thể ảnh hưởng đến tốc độ và hiệu suất của phản ứng. Axit thường được sử dụng bao gồm $HNO_2$, được tạo thành *in situ* từ $NaNO_2$ và một axit mạnh như $HCl$ hoặc $H_2SO_4$.
Nhiệt độ: Nhiệt độ phản ứng cũng có thể ảnh hưởng đến tốc độ và tính chọn lọc của phản ứng. Nhiệt độ thấp hơn thường được ưu chuộng để giảm thiểu các phản ứng phụ, như là phản ứng loại bỏ tạo alkene.
Cấu trúc của cơ chất: Cấu trúc của 1-aminomethylcycloalkanol ban đầu có thể ảnh hưởng đáng kể đến quá trình chuyển vị.
- Ảnh hưởng của nhóm thế: Các nhóm thế cồng kềnh có thể cản trở sự chuyển vị, trong khi sự hiện diện của các nhóm cho electron (ví dụ: nhóm alkyl) có thể làm tăng tốc độ phản ứng và ảnh hưởng đến hướng chuyển vị ưu tiên.
- Tính chọn lọc khu vực: Nếu có nhiều nhóm alkyl gắn vào carbon mang nhóm aminomethyl, sự chuyển vị có thể xảy ra theo nhiều hướng khác nhau, dẫn đến hỗn hợp sản phẩm. Vị trí và loại nhóm thế sẽ quyết định nhóm nào (alkyl hoặc hydride) sẽ di chuyển ưu tiên. Nhóm có khả năng ổn định điện tích dương tốt hơn (ví dụ, nhóm alkyl bậc cao hơn) sẽ có xu hướng di chuyển nhiều hơn.

So sánh với chuyển vị Hofmann và Curtius

Chuyển vị Hofmann và Curtius là các phản ứng có liên quan, nhưng khác với chuyển vị Tiffeneau-Demjanov ở chất ban đầu và cơ chế. Chuyển vị Hofmann sử dụng amide, trong khi chuyển vị Curtius sử dụng acyl azide. Cả hai phản ứng này đều tạo ra isocyanate làm chất trung gian, sau đó có thể được thủy phân để tạo thành amin. Điểm khác biệt quan trọng là chuyển vị Tiffeneau-Demjanov trực tiếp tạo ra xeton vòng mở rộng, trong khi Hofmann và Curtius tạo ra amin (sau khi thủy phân).

Biến thể của chuyển vị Tiffeneau-Demjanov

Một số biến thể của phản ứng này đã được phát triển để mở rộng phạm vi ứng dụng của nó. Việc sử dụng các tác nhân diazo hóa khác, chẳng hạn như nitrosyl chloride ($NOCl$), hoặc các hệ thống xúc tác khác, có thể cải thiện hiệu suất của phản ứng trong một số trường hợp cụ thể hoặc cho phép kiểm soát tốt hơn tính chọn lọc của sản phẩm.

Ví dụ cụ thể về chuyển vị alkyl

Nếu ta có 1-(1-aminomethyl)cyclohexanol, sản phẩm chính sẽ là cycloheptanone do sự chuyển vị của nhóm methylene. Tuy nhiên, nếu ta thay thế một hydro trên nhóm methylene bằng một nhóm methyl (tạo thành 1-(1-aminoethyl)cyclohexanol), sản phẩm có thể là hỗn hợp của 2-methylcycloheptanone (do sự chuyển vị của nhóm methyl) và cycloheptanone (do sự chuyển vị hydride). Tỉ lệ sản phẩm sẽ phụ thuộc vào khả năng di chuyển tương đối của nhóm methyl và hydride, cũng như các yếu tố lập thể và điện tử khác.

Tóm tắt về Chuyển vị Tiffeneau-Demjanov

Chuyển vị Tiffeneau-Demjanov là một phản ứng mở rộng vòng, chuyển 1-aminomethylcycloalkanol thành cycloketone lớn hơn một carbon. Phản ứng này rất hữu ích trong việc tổng hợp các vòng có kích thước trung bình và lớn, thường khó tổng hợp bằng các phương pháp khác. Cơ chế then chốt bao gồm sự hình thành muối diazonium từ amin, tiếp theo là sự phân hủy thành carbocation và cuối cùng là sự chuyển vị 1,2-alkyl hoặc hydride để mở rộng vòng. Hãy nhớ rằng $HNO_2$ thường được sử dụng để tạo ra muối diazonium.

Điều kiện phản ứng, chẳng hạn như loại và nồng độ axit, nhiệt độ và cấu trúc của cơ chất, đều ảnh hưởng đến hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng. Cấu trúc của 1-aminomethylcycloalkanol ban đầu, đặc biệt là sự hiện diện của các nhóm thế cồng kềnh hoặc nhóm cho electron, đóng vai trò quan trọng trong việc xác định hướng và hiệu quả của sự chuyển vị. Sự chuyển vị của nhóm alkyl thường được ưu tiên hơn sự chuyển vị hydride.

Cần phân biệt chuyển vị Tiffeneau-Demjanov với các chuyển vị mở rộng vòng khác như Hofmann và Curtius. Mặc dù cả ba đều dẫn đến sự mở rộng vòng, nhưng chúng khác nhau về chất khởi đầu và chất trung gian. Chuyển vị Hofmann và Curtius sử dụng amide và acyl azide tương ứng, và cả hai đều tạo ra isocyanate làm chất trung gian. Ngược lại, chuyển vị Tiffeneau-Demjanov sử dụng 1-aminomethylcycloalkanol và tạo ra xeton trực tiếp mà không qua isocyanate. Ghi nhớ sự khác biệt này là chìa khóa để hiểu và áp dụng đúng các phản ứng này trong tổng hợp hữu cơ.

Tài liệu tham khảo:

Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2013.
Carey, F. A.; Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, 5th ed.; Springer: New York, 2007.
Kürti, L.; Czakó, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier: Amsterdam, 2005.
Tiffeneau, M.; Demjanov, N. J. Compt. Rend., 1903, 137, 570.

Câu hỏi và Giải đáp

Có những phương pháp nào khác ngoài việc sử dụng $HNO_2$ để tạo ra muối diazonium cần thiết cho chuyển vị Tiffeneau-Demjanov?

Trả lời: Mặc dù $HNO_2$ là tác nhân phổ biến nhất, các tác nhân khác như nitrosyl chloride ($NOCl$) hoặc alkyl nitrite ($R-ONO$) cũng có thể được sử dụng để tạo ra muối diazonium. Việc lựa chọn tác nhân diazo hóa phụ thuộc vào cơ chất cụ thể và điều kiện phản ứng.

Làm thế nào để dự đoán sản phẩm chính khi có nhiều hơn một vị trí có thể xảy ra sự chuyển vị 1,2 (ví dụ: chuyển vị hydride so với chuyển vị alkyl)?

Trả lời: Việc dự đoán sản phẩm chính phụ thuộc vào sự ổn định tương đối của carbocation được hình thành sau khi nhóm diazo rời đi. Carbocation bền hơn sẽ được ưu tiên hình thành. Nhìn chung, sự chuyển vị của nhóm alkyl thường được ưu tiên hơn sự chuyển vị hydride, và carbocation bậc ba bền hơn carbocation bậc hai, tiếp đến là carbocation bậc một. Các yếu tố lập thể cũng có thể đóng một vai trò quan trọng.

Chuyển vị Tiffeneau-Demjanov có thể được sử dụng để tổng hợp các hợp chất dị vòng không? Nếu có, hãy cho ví dụ.

Trả lời: Có, chuyển vị Tiffeneau-Demjanov có thể được sử dụng để tổng hợp các hợp chất dị vòng. Ví dụ, nếu nhóm hydroxyl của 1-aminomethylcycloalkanol được thay thế bằng một heteroatom như nitơ, phản ứng có thể dẫn đến sự mở rộng vòng và tạo thành một vòng dị vòng lớn hơn.

Những hạn chế chính của chuyển vị Tiffeneau-Demjanov là gì và làm thế nào để khắc phục chúng?

Trả lời: Một số hạn chế bao gồm: (1) hình thành hỗn hợp sản phẩm do nhiều vị trí chuyển vị có thể xảy ra; (2) phản ứng phụ do tính không bền của muối diazonium; và (3) hiệu suất thấp với một số cơ chất nhất định. Để khắc phục những hạn chế này, có thể tối ưu hóa điều kiện phản ứng (nhiệt độ, dung môi, tác nhân diazo hóa), bảo vệ các nhóm chức khác trong phân tử, hoặc sử dụng các biến thể của phản ứng với các tác nhân diazo hóa khác nhau.

Có những ứng dụng thực tế nào của chuyển vị Tiffeneau-Demjanov trong tổng hợp các phân tử quan trọng về mặt sinh học hoặc dược phẩm?

Trả lời: Mặc dù không phổ biến như một số chuyển vị khác, chuyển vị Tiffeneau-Demjanov đã được sử dụng trong một số trường hợp để tổng hợp các phân tử có hoạt tính sinh học. Ví dụ, nó đã được sử dụng trong quá trình tổng hợp một số alkaloid và steroid. Việc ứng dụng trong tổng hợp các phân tử phức tạp thường đòi hỏi sự kết hợp khéo léo với các phản ứng khác.

Một số điều thú vị về Chuyển vị Tiffeneau-Demjanov

Tên gọi kép: Phản ứng Tiffeneau-Demjanov mang tên của hai nhà hóa học, Marc Tiffeneau người Pháp và Nikolai Demjanov người Nga, những người đã độc lập phát hiện ra phản ứng này vào khoảng thời gian gần nhau (Tiffeneau năm 1903 và Demjanov năm 1901-1903). Điều này cho thấy sự phát triển song song của khoa học ở các quốc gia khác nhau vào thời điểm đó.

“Người anh em họ” của phản ứng Pinacol: Chuyển vị Tiffeneau-Demjanov thường được coi là “người anh em họ” của chuyển vị Pinacol, vì cả hai đều liên quan đến sự chuyển vị 1,2 để tạo thành carbonyl. Tuy nhiên, “nhóm rời” trong hai phản ứng này khác nhau (N₂ trong Tiffeneau-Demjanov và H₂O trong Pinacol), dẫn đến sự khác biệt về cơ chế và điều kiện phản ứng.

Ứng dụng trong tổng hợp các phân tử phức tạp: Mặc dù không phải là phản ứng phổ biến nhất, chuyển vị Tiffeneau-Demjanov đã được sử dụng trong tổng hợp toàn phần của một số sản phẩm tự nhiên và các phân tử phức tạp khác. Khả năng mở rộng vòng một cách có kiểm soát khiến nó trở thành một công cụ hữu ích trong việc xây dựng các khung carbon phức tạp.

Tính linh hoạt trong việc tạo vòng: Phản ứng không chỉ giới hạn trong việc tạo ra các cycloalkanone. Bằng cách thay đổi các nhóm thế trên cơ chất ban đầu, người ta có thể tổng hợp các hợp chất dị vòng, mở rộng phạm vi ứng dụng của phản ứng.

Cạnh tranh giữa chuyển vị alkyl và hydride: Khi có nhiều khả năng chuyển vị (ví dụ, cả nhóm alkyl và hydride đều có thể chuyển vị), việc dự đoán sản phẩm chính có thể là một thách thức. Kết quả phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm cấu trúc của carbocation trung gian, các hiệu ứng lập thể, và các hiệu ứng điện tử. Sự hiểu biết sâu sắc về các yếu tố này cho phép các nhà hóa học kiểm soát tốt hơn kết quả của phản ứng.

Tiềm năng chưa được khai thác hết: Mặc dù đã được biết đến hơn một thế kỷ, chuyển vị Tiffeneau-Demjanov vẫn chưa được khám phá và khai thác hết tiềm năng của nó. Việc phát triển các biến thể mới của phản ứng, sử dụng các chất xúc tác hoặc điều kiện phản ứng khác nhau, có thể dẫn đến những ứng dụng mới và thú vị trong tương lai.