Chuyển vị Wittig (Wittig Rearrangement)

Cơ chế phản ứng

Chuyển vị Wittig bắt đầu bằng việc deproton hóa ete bởi một base mạnh như alkyl lithium (ví dụ: $n$-butyllithium ($n$-BuLi)), phenyllithium (PhLi), hay amide kim loại (ví dụ: lithium diisopropylamide (LDA)). Sự deproton hóa này diễn ra ở vị trí cacbon $\alpha$ của nhóm ete, tạo thành một anion carbanion. Carbanion này là một trung tâm ái nhân mạnh, sau đó trải qua một sự chuyển vị [1,2], trong đó nhóm alkyl hoặc aryl di chuyển từ nguyên tử oxy sang nguyên tử cacbon mang điện tích âm. Quá trình di chuyển này diễn ra thông qua trạng thái chuyển tiếp vòng ba cạnh. Sản phẩm của sự chuyển vị này là một alkoxide, sau đó được proton hóa bởi một nguồn proton (thường là nước hoặc dung dịch axit loãng) để tạo thành rượu tương ứng.

Phản ứng tổng quát có thể được biểu diễn như sau:

$R_1-O-CHR_2R_3 \xrightarrow[text{2. }H_3O^+]{text{1. Base mạnh}} R_1(R_2)CH-O-R_3$ (Chuyển vị [1,2])

Trong đó:

• $R_1$ thường là nhóm aryl.
• $R_2$, $R_3$ có thể là alkyl, aryl. Nhóm thế càng lớn thì càng dễ xảy ra chuyển vị.

Chú ý quan trọng là sự chuyển vị [1,2] Wittig khác với phản ứng Wittig (Wittig reaction). Phản ứng Wittig tạo ra alkene từ aldehyde hoặc ketone và một phosphorus ylide, trong khi chuyển vị [1,2] Wittig biến đổi một ether thành một alcohol.

Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển vị Wittig

• Bản chất của base: Base mạnh là cần thiết để deproton hóa ete. Độ mạnh của base ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất của phản ứng. Các base thường dùng là alkyl lithium (như $n$-BuLi, $s$-BuLi, $t$-BuLi), hoặc các amide kim loại (như LDA).
• Bản chất của nhóm $R_1$, $R_2$ và $R_3$: Khả năng di chuyển của các nhóm thế tăng theo thứ tự: alkyl < aryl < allyl = benzyl. Sự di chuyển của nhóm allyl, benzyl, hoặc propargyl thường ưu tiên hơn so với nhóm alkyl đơn giản do sự ổn định của trạng thái chuyển tiếp nhờ hiệu ứng cộng hưởng. Nhóm $R_1$ thường ảnh hưởng đến khả năng deproton hóa của ete. Các nhóm hút electron trên vòng thơm ở $R_1$ làm tăng tính acid của proton $\alpha$ và do đó làm tăng tốc độ phản ứng.
• Nhiệt độ: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ thấp (ví dụ: -78°C) để kiểm soát sự hình thành carbanion và ngăn chặn các phản ứng phụ, chẳng hạn như phản ứng phân hủy hoặc phản ứng tự trùng hợp của carbanion.
• Dung môi: Dung môi aprotic phân cực như tetrahydrofuran (THF) hoặc diethyl ether thường được sử dụng để solvat hóa tốt cation kim loại và tăng tính ái nhân của carbanion.

Ứng dụng

Chuyển vị Wittig là một công cụ hữu ích trong tổng hợp hữu cơ để tạo liên kết cacbon-cacbon và tổng hợp các rượu phức tạp, đặc biệt là các rượu bậc ba có cấu trúc lập thể xác định. Nó cho phép tạo ra các sản phẩm có tính chọn lọc lập thể cao, đặc biệt khi sử dụng các chất nền có tính bất đối.

Các loại chuyển vị Wittig

Ngoài chuyển vị Wittig [1,2] cổ điển, còn có các biến thể khác như chuyển vị [2,3]-Wittig, xảy ra với các allyl ether và tạo thành các alcohol homoallylic. Chuyển vị [2,3]-Wittig có tính chọn lọc lập thể cao và thường được sử dụng trong tổng hợp các hợp chất tự nhiên. Ngoài ra, còn có chuyển vị [1,4]-Wittig ít phổ biến hơn.

Ví dụ

Phản ứng của benzyl phenyl ether với $n$-BuLi tạo thành 1,2-diphenylethanol sau khi proton hóa:

$Ph-O-CH_2Ph \xrightarrow[text{2. }H_3O^+]{text{1. } n\text{-BuLi}} PhCH(OH)CH_2Ph$

Lưu ý: Chuyển vị Wittig khác với phản ứng Wittig, một phản ứng khác cũng được đặt theo tên của Georg Wittig, được sử dụng để chuyển đổi aldehyde và ketone thành alkene.

So sánh với Phản ứng Wittig

Mặc dù cùng mang tên Georg Wittig, Chuyển vị Wittig và Phản ứng Wittig là hai phản ứng hoàn toàn khác nhau. Phản ứng Wittig sử dụng ylide phosphonium để chuyển đổi aldehyde và ketone thành alkene, trong khi Chuyển vị Wittig là sự chuyển vị [1,2] của ether thành rượu. Cần phân biệt rõ hai phản ứng này để tránh nhầm lẫn.

Hạn chế

Chuyển vị Wittig có thể gặp một số hạn chế:

• Phản ứng phụ: Sự hình thành carbanion có thể dẫn đến các phản ứng phụ như phản ứng khử (do base mạnh đóng vai trò là chất khử), phản ứng cộng vào các nhóm chức khác có trong phân tử, hoặc các phản ứng liên quan đến sự di chuyển của các nhóm khác.
• Độ chọn lọc lập thể: Trong một số trường hợp, chuyển vị Wittig có thể tạo ra hỗn hợp các đồng phân lập thể, đặc biệt khi trung tâm $\alpha$ ban đầu không có tính bất đối. Việc kiểm soát độ chọn lọc lập thể đòi hỏi phải lựa chọn cẩn thận các điều kiện phản ứng và cấu trúc của chất nền.
• Điều kiện phản ứng khắc nghiệt: Việc sử dụng base mạnh và nhiệt độ thấp có thể gây khó khăn trong một số trường hợp, đặc biệt là khi mở rộng quy mô phản ứng hoặc khi chất nền nhạy cảm với base mạnh.

Biến thể: Chuyển vị [2,3]-Wittig

Chuyển vị [2,3]-Wittig xảy ra với các allyl ether. Trong phản ứng này, carbanion được tạo thành ở vị trí $\alpha$ của nhóm ether tấn công vào liên kết đôi của nhóm allyl, dẫn đến sự chuyển vị [2,3] và tạo thành một alcohol homoallylic. Phản ứng này thường có tính chọn lọc lập thể cao, tạo ra sản phẩm có cấu hình *syn* hoặc *anti* tùy thuộc vào cấu trúc của allyl ether ban đầu và điều kiện phản ứng.

$R-O-CH_2-CR’=CR”_2 \xrightarrow[text{2. }H_3O^+]{text{1. Base mạnh}} R(HO)CH-CH_2-CR’=CR”_2$

Cơ chế chuyển vị [2,3]-Wittig

Chuyển vị [2,3]-Wittig diễn ra thông qua một trạng thái chuyển tiếp vòng năm cạnh, trong đó có sự phối trí giữa nguyên tử oxy mang điện tích âm (alkoxide) và nguyên tử kim loại của base. Trạng thái chuyển tiếp này quyết định tính chọn lọc lập thể của phản ứng.

Ứng dụng của chuyển vị [2,3]-Wittig

Chuyển vị [2,3]-Wittig được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên và các phân tử phức tạp khác, đặc biệt là các hợp chất có chứa nhiều trung tâm bất đối. Nó cung cấp một phương pháp hiệu quả để tạo liên kết cacbon-cacbon và xây dựng các khung cacbon phức tạp với độ chọn lọc lập thể cao.