Cơ chế phản ứng Claisen (Claisen condensation mechanism)

Cơ chế phản ứng Claisen:

Phản ứng diễn ra theo cơ chế nhiều bước, bao gồm các bước sau:

1. Tạo enolat: Bazơ mạnh (thường là alkoxit, ví dụ $CH_3O^-$ từ $CH_3ONa$) tách proton α của một phân tử este, tạo thành anion enolat. Anion enolat được ổn định nhờ sự cộng hưởng.

$RCH_2COOR’ + B^- \rightleftharpoons R\overset{-}{C}HCOOR’ + BH$

2. Phản ứng cộng ái nhân: Anion enolat, một nucleophile mạnh, tấn công nhóm carbonyl của phân tử este thứ hai (hoặc hợp chất carbonyl khác). Phản ứng này tạo thành một chất trung gian tetrahedral.

$R\overset{-}{C}HCOOR’ + RCH_2COOR’ \rightleftharpoons RCH(O^-)C(R’)HCOOR’$

3. Loại bỏ nhóm alkoxit: Chất trung gian tetrahedral không bền và nhanh chóng loại bỏ nhóm alkoxit ($R’O^-$), tái tạo lại nhóm carbonyl và tạo thành β-keto este.

$RCH(O^-)C(R’)HCOOR’ \rightleftharpoons RCH_2C(O)CHRCOOR’ + R’O^-$

4. Khử proton không thuận nghịch: Do tính axit cao của proton α của β-keto este mới được tạo thành, bazơ mạnh trong môi trường phản ứng sẽ tách proton này tạo thành enolat của β-keto este. Bước này làm cho phản ứng Claisen không thuận nghịch.

$RCH_2C(O)CHRCOOR’ + B^- \rightarrow R\overset{-}{C}HC(O)CHRCOOR’ + BH$

Điều kiện phản ứng:

• Bazơ: Bazơ được sử dụng phải đủ mạnh để tách proton α của este. Thông thường, alkoxit tương ứng với nhóm alkoxit của este được sử dụng (ví dụ: $CH_3ONa$ với $CH_3COOCH_3$). Việc sử dụng bazơ khác có thể dẫn đến phản ứng trao đổi este.
• Dung môi: Dung môi thường là rượu tương ứng với alkoxit được sử dụng. Điều này giúp tránh phản ứng trao đổi este.
• Este: Cả hai este phải có ít nhất hai proton α. Nếu este chỉ có một proton α, phản ứng sẽ không diễn ra do không tạo đủ enolat cho bước cộng ái nhân.

Các biến thể của phản ứng Claisen:

Có nhiều biến thể của phản ứng Claisen, bao gồm:

• Phản ứng Claisen hỗn hợp (Mixed Claisen condensation): Phản ứng giữa hai este khác nhau.
• Phản ứng Dieckmann condensation: Phản ứng Claisen nội phân tử, xảy ra với dieste.
• Phản ứng Claisen-Schmidt condensation: Phản ứng giữa một este và một aldehyde hoặc ketone.

Phản ứng Claisen là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ, cho phép tạo ra các liên kết C-C mới và xây dựng các phân tử phức tạp. Việc hiểu rõ cơ chế phản ứng này rất quan trọng để áp dụng hiệu quả trong tổng hợp.

Ví dụ minh họa:

Phản ứng giữa hai phân tử etyl axetat ($CH_3COOCH_2CH_3$) trong môi trường natri etoxit ($CH_3CH_2ONa$) tạo thành etyl 3-oxobutanoat (etyl acetoaxetat) và etanol.

$2 CH_3COOCH_2CH_3 \xrightarrow{CH_3CH_2ONa} CH_3COCH_2COOCH_2CH_3 + CH_3CH_2OH$

Ưu điểm và hạn chế của phản ứng Claisen:

• Ưu điểm:
  • Tạo liên kết C-C, xây dựng mạch carbon.
  • Tổng hợp β-keto este và β-diketon, các chất trung gian quan trọng trong tổng hợp hữu cơ.
• Hạn chế:
  • Yêu cầu bazơ mạnh, có thể gây ra các phản ứng phụ.
  • Este phải có ít nhất hai proton α.
  • Phản ứng Claisen hỗn hợp có thể tạo ra hỗn hợp sản phẩm nếu không được kiểm soát cẩn thận.
  • Điều kiện phản ứng đôi khi cần được tối ưu hóa để đạt hiệu suất cao.

Ứng dụng của phản ứng Claisen:

Phản ứng Claisen được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc tổng hợp:

• Hợp chất dị vòng: β-keto este là chất trung gian quan trọng để tổng hợp nhiều hợp chất dị vòng như pyrazol, isoxazol, pyrimidin.
• Dược phẩm: Nhiều loại dược phẩm được tổng hợp bằng cách sử dụng phản ứng Claisen như một bước quan trọng.
• Hương liệu và chất tạo mùi: Một số este và xeton được tạo ra từ phản ứng Claisen có ứng dụng trong công nghiệp hương liệu và thực phẩm.
• Polymer: Phản ứng Claisen có thể được sử dụng để tổng hợp một số loại polymer.

• Vollhardt, K. P. C.; Schore, N. E. Organic Chemistry: Structure and Function; W. H. Freeman and Company: New York, 2018.
• Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Organic Chemistry; Oxford University Press: Oxford, 2012.
• Carey, F. A.; Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis; Springer: New York, 2007.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao bazơ được sử dụng trong phản ứng Claisen thường là alkoxit tương ứng với nhóm alkoxit của este?

Trả lời: Việc sử dụng alkoxit tương ứng giúp tránh phản ứng trao đổi este, một phản ứng phụ có thể xảy ra nếu sử dụng bazơ khác. Ví dụ, nếu sử dụng $CH_3CH_2ONa$ với $CH_3COOCH_3$, phản ứng trao đổi este có thể tạo ra $CH_3COOCH_2CH_3$ và $CH_3ONa$.

Phản ứng Claisen có xảy ra với este không có proton α hay không? Giải thích.

Trả lời: Không. Este không có proton α không thể tạo thành anion enolat, do đó không thể tham gia vào phản ứng cộng ái nhân với nhóm carbonyl của phân tử este khác. Ví dụ, etyl formiat ($HCOOCH_2CH_3$) không có proton α nên không thể tham gia phản ứng Claisen.

So sánh và đối chiếu giữa phản ứng Claisen và phản ứng aldol.

Trả lời: Cả hai phản ứng đều là phản ứng ngưng tụ tạo liên kết C-C. Phản ứng aldol xảy ra giữa hai aldehyde hoặc ketone, trong khi phản ứng Claisen xảy ra giữa hai este hoặc một este và một hợp chất carbonyl khác. Cả hai phản ứng đều liên quan đến sự hình thành enolat và tấn công nucleophile vào nhóm carbonyl. Tuy nhiên, sản phẩm của phản ứng aldol là β-hydroxy aldehyde hoặc β-hydroxy ketone, trong khi sản phẩm của phản ứng Claisen là β-keto este hoặc β-diketon.

Làm thế nào để kiểm soát phản ứng Claisen hỗn hợp để tránh tạo ra hỗn hợp sản phẩm?

Trả lời: Để kiểm soát phản ứng Claisen hỗn hợp, một trong hai este nên không có proton α. Điều này đảm bảo rằng chỉ có một este có thể tạo thành enolat và tham gia phản ứng cộng ái nhân. Ví dụ, phản ứng giữa etyl axetat ($CH_3COOCH_2CH_3$) và etyl formiat ($HCOOCH_2CH_3$) sẽ tạo ra một sản phẩm chính vì etyl formiat không có proton α.

Cho ví dụ về một ứng dụng cụ thể của phản ứng Claisen trong tổng hợp một hợp chất hữu cơ có ý nghĩa thực tiễn.

Trả lời: Phản ứng Claisen được sử dụng trong tổng hợp Diltiazem, một thuốc chẹn kênh calci được sử dụng để điều trị huyết áp cao và đau thắt ngực. Một trong các bước quan trọng trong quá trình tổng hợp Diltiazem là phản ứng Claisen giữa một benzothiazepinone và etyl axetat để tạo thành một β-keto este, là tiền chất của Diltiazem.