Cơ chế phản ứng SN2 (SN2 reaction mechanism)

Cơ chế

Phản ứng S_N2 diễn ra theo cơ chế “một bước đồng bộ” (concerted): nucleophile tấn công carbon mang nhóm rời từ phía sau, đồng thời nhóm rời bắt đầu rời khỏi phân tử. Quá trình này được ví như một chiếc ô bị lộn ngược trong gió mạnh. Cụ thể hơn:

• Tấn công từ phía sau: Nucleophile mang điện tích âm hoặc một cặp electron chưa liên kết tấn công nguyên tử carbon mang nhóm rời từ phía đối diện với nhóm rời. Điều này là do sự đẩy tĩnh điện giữa nucleophile và nhóm rời.
• Trạng thái chuyển tiếp: Trong quá trình phản ứng, một trạng thái chuyển tiếp không bền được hình thành. Trong trạng thái chuyển tiếp này, liên kết giữa nucleophile và carbon đang hình thành, trong khi liên kết giữa carbon và nhóm rời đang bị phá vỡ. Carbon trong trạng thái chuyển tiếp mang tính chất lai hóa sp² và có dạng phẳng.
• Đảo ngược cấu hình: Do nucleophile tấn công từ phía sau, cấu hình của nguyên tử carbon bị tấn công bị đảo ngược. Hiện tượng này được gọi là sự đảo Walden (Walden inversion), giống như việc lộn trái một chiếc ô. Ví dụ, nếu cấu hình ban đầu là R, sau phản ứng sẽ trở thành S và ngược lại.

Ví dụ

Phản ứng giữa CH₃Br (methyl bromide) và OH^– (hydroxide ion) là một ví dụ điển hình của phản ứng S_N2:

CH₃Br + OH^– → CH₃OH + Br^–

Trong phản ứng này, OH^– là nucleophile, Br^– là nhóm rời, và CH₃ là nhóm alkyl.

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng S_N2

• Cường độ của nucleophile: Nucleophile mạnh phản ứng nhanh hơn. Ví dụ, OH^– là nucleophile mạnh hơn H₂O.
• Độ cản trở không gian: Các nhóm alkyl lớn xung quanh carbon phản ứng làm chậm phản ứng do cản trở sự tấn công của nucleophile. Do đó, phản ứng S_N2 thường xảy ra dễ dàng với các alkyl halide bậc 1 (CH₃X, RCH₂X) và khó khăn hơn với alkyl halide bậc 2 (R₂CHX) và hầu như không xảy ra với alkyl halide bậc 3 (R₃CX).
• Nhóm rời: Nhóm rời tốt (như I^–, Br^–, Cl^–) làm phản ứng diễn ra nhanh hơn. Nhóm rời tốt thường là base yếu liên hợp của acid mạnh.
• Dung môi: Dung môi phân cực aprotic (như DMSO, DMF, acetone) thường được sử dụng để tăng tốc độ phản ứng S_N2. Các dung môi này không hình thành liên kết hydro mạnh với nucleophile, làm tăng khả năng phản ứng của chúng.

Tóm lại: Phản ứng S_N2 là một phản ứng thế ái nhân quan trọng trong hóa học hữu cơ, diễn ra theo cơ chế một bước đồng bộ với sự tấn công từ phía sau của nucleophile, dẫn đến sự đảo ngược cấu hình ở carbon trung tâm. Hiểu rõ cơ chế này giúp dự đoán sản phẩm và điều khiển các phản ứng hóa học.

So sánh S_N2 và S_N1

Phản ứng S_N2 thường bị nhầm lẫn với phản ứng S_N1 (Substitution Nucleophilic Unimolecular). Dưới đây là bảng so sánh giúp phân biệt hai cơ chế này:

Ứng dụng của phản ứng S_N2

Phản ứng S_N2 có nhiều ứng dụng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, bao gồm:

• Tổng hợp ether: Phản ứng Williamson ether synthesis là một ví dụ điển hình, sử dụng phản ứng S_N2 giữa một alkoxide ion và một alkyl halide để tạo ether.
• Tổng hợp amine: Phản ứng giữa alkyl halide và ammonia hoặc amine bậc 1, 2 là một phương pháp phổ biến để tổng hợp amine.
• Tổng hợp nitrile: Phản ứng giữa alkyl halide và cyanide ion (CN^–) tạo ra nitrile.
• Chuyển đổi nhóm chức: Phản ứng S_N2 có thể được sử dụng để chuyển đổi một nhóm chức thành một nhóm chức khác.

Ví dụ phản ứng S_N2 trong tổng hợp hữu cơ

Tổng hợp propyl ethyl ether từ sodium ethoxide và 1-bromopropane:

CH₃CH₂O^–Na⁺ + CH₃CH₂CH₂Br → CH₃CH₂OCH₂CH₂CH₃ + NaBr

Hạn chế của phản ứng S_N2

• Khó xảy ra với alkyl halide bậc 3 do cản trở không gian.
• Có thể cạnh tranh với phản ứng E2 (elimination bimolecular) trong một số điều kiện. Đặc biệt khi sử dụng base mạnh và nhiệt độ cao.

• Vollhardt, K. P. C.; Schore, N. E. Organic Chemistry: Structure and Function, 8th ed.; W. H. Freeman and Company: New York, 2018.
• Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Organic Chemistry, 2nd ed.; Oxford University Press: Oxford, 2012.
• McMurry, J. Organic Chemistry, 9th ed.; Cengage Learning: Boston, 2016.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao phản ứng S_N2 lại yêu cầu nucleophile tấn công từ phía sau của nhóm rời?

Trả lời: Nucleophile tấn công từ phía sau để giảm thiểu sự đẩy tĩnh điện với nhóm rời mang điện tích âm (hoặc một phần âm). Nếu nucleophile tấn công từ phía trước, nó sẽ gặp phải sự đẩy mạnh từ nhóm rời, làm tăng năng lượng hoạt hóa và làm cho phản ứng khó xảy ra hơn. Sự tấn công từ phía sau cũng phù hợp với sự hình thành liên kết mới giữa nucleophile và carbon đồng thời với sự phá vỡ liên kết giữa carbon và nhóm rời.

Làm thế nào để phân biệt sản phẩm của phản ứng S_N2 và S_N1 khi carbon trung tâm là carbon bất đối?

Trả lời: Trong phản ứng S_N2, sự tấn công từ phía sau dẫn đến sự đảo ngược cấu hình hoàn toàn ở carbon bất đối (đảo Walden). Trong khi đó, phản ứng S_N1 tạo ra carbocation trung gian phẳng, cho phép nucleophile tấn công từ cả hai phía, dẫn đến hỗn hợp racemic (hỗn hợp hai enantiomer với tỷ lệ bằng nhau) nếu carbon mang nhóm rời là carbon bất đối. Phân tích cấu hình sản phẩm bằng phương pháp đo góc quay cực hoặc các kỹ thuật phân tích lập thể khác có thể giúp phân biệt hai cơ chế này.

Ngoài alkyl halide, những loại hợp chất nào khác có thể tham gia phản ứng S_N2?

Trả lời: Một số loại hợp chất khác cũng có thể tham gia phản ứng S_N2, bao gồm epoxide, sulfonate ester (như tosylate và mesylate), và các hợp chất có nhóm rời tốt khác liên kết với carbon sp³.

Tại sao dung môi phân cực protic không được ưa chuộng trong phản ứng S_N2?

Trả lời: Dung môi phân cực protic (như nước, methanol, ethanol) có thể hình thành liên kết hydro với nucleophile, bao bọc nó và làm giảm khả năng phản ứng của nucleophile. Điều này làm giảm tốc độ phản ứng S_N2. Dung môi phân cực aprotic (như DMSO, DMF, acetone), không có khả năng hình thành liên kết hydro mạnh với nucleophile, do đó được ưa chuộng hơn.

Nếu alkyl halide bậc 2 tham gia phản ứng với một nucleophile mạnh trong dung môi phân cực aprotic, liệu phản ứng S_N2 có phải là sản phẩm duy nhất?

Trả lời: Không nhất thiết. Mặc dù alkyl halide bậc 2 có thể tham gia phản ứng S_N2, phản ứng khử E2 (elimination bimolecular) cũng có thể cạnh tranh, đặc biệt là khi sử dụng nucleophile mạnh và bazơ mạnh. Sản phẩm chính của phản ứng sẽ phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm nhiệt độ, bản chất của nucleophile/bazơ, và cấu trúc của alkyl halide.