Cơ chế phản ứng Wittig (Wittig reaction mechanism)

Phản ứng Wittig được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tạo ra các alkene với vị trí liên kết đôi được xác định rõ ràng. Ưu điểm của phản ứng này so với các phương pháp tổng hợp alkene khác là sản phẩm được tạo thành một cách đặc hiệu, tránh sự hình thành hỗn hợp các đồng phân vị trí liên kết đôi.

Cơ chế phản ứng

Cơ chế phản ứng Wittig vẫn là chủ đề của nhiều nghiên cứu và tranh luận. Tuy nhiên, cơ chế được chấp nhận rộng rãi nhất liên quan đến các bước sau:

1. Tạo thành oxaphosphetane: Ylide phosphonium ($R_3P=CR_2$) phản ứng với aldehyde hoặc ketone ($R’CHO$ hoặc $R’C(=O)R”$) trong một phản ứng cộng [2+2] để tạo thành một oxaphosphetane trung gian bốn cạnh. Phản ứng này được cho là thuận nghịch.

$R_3P=CR_2 + R’C(=O)R” \rightleftharpoons$ oxaphosphetane

2. Phân hủy oxaphosphetane: Oxaphosphetane sau đó phân hủy nhanh chóng để tạo ra alkene ($R’CH=CR_2$ hoặc $R’R”C=CR_2$) và oxit phosphine ($R_3P=O$). Bước này được cho là không thuận nghịch và là bước quyết định tốc độ phản ứng.

oxaphosphetane $\rightarrow R’CH=CR_2 + R_3P=O$ (hoặc $R’R”C=CR_2 + R_3P=O$)

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng

Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu suất và tính chọn lọc lập thể của phản ứng Wittig:

• Bản chất của ylide: Ylides được ổn định bởi các nhóm rút electron (như nhóm ester) tạo ra alkene E- ưu tiên. Ylides không được ổn định (như ylides alkyl) tạo ra alkene Z- ưu tiên.
• Bản chất của aldehyde hoặc ketone: Aldehyde nói chung phản ứng nhanh hơn ketone. Ketone bị cản trở lập thể phản ứng chậm hơn.
• Dung môi: Dung môi phân cực aprotic (như THF) thường được sử dụng.
• Nhiệt độ: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc thấp hơn.

Ứng dụng

Phản ứng Wittig là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ và được sử dụng rộng rãi để tổng hợp nhiều loại alkene, bao gồm các alkene có cấu trúc phức tạp. Nó có vai trò quan trọng trong việc tổng hợp các sản phẩm tự nhiên, dược phẩm và các vật liệu khác.

Ví dụ

Phản ứng giữa metylenetriphenylphosphorane ($Ph_3P=CH_2$) và benzaldehyde ($C_6H_5CHO$) tạo ra styrene ($C_6H_5CH=CH_2$) và triphenylphosphine oxide ($Ph_3P=O$).

$Ph_3P=CH_2 + C_6H_5CHO \rightarrow C_6H_5CH=CH_2 + Ph_3P=O$

Kết luận

Phản ứng Wittig là một phương pháp hiệu quả và đa năng để tổng hợp alkene. Hiểu biết về cơ chế phản ứng này cho phép các nhà hóa học kiểm soát sự hình thành alkene và thiết kế các chiến lược tổng hợp phức tạp.

Các biến thể của phản ứng Wittig

Bên cạnh phản ứng Wittig cổ điển, một số biến thể đã được phát triển để cải thiện tính chọn lọc và phạm vi ứng dụng của phản ứng. Một số biến thể quan trọng bao gồm:

• Phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons (HWE): Sử dụng phosphonat ổn định hơn thay cho phosphonium ylide. Phản ứng này thường tạo ra alkene E- với tính chọn lọc cao hơn. Thuốc thử trong phản ứng HWE có dạng $(EtO)_2P(=O)CH_2R$.
• Phản ứng Schlosser: Cho phép tổng hợp alkene Z- một cách chọn lọc bằng cách xử lý oxaphosphetane trung gian với phenyllithium ở nhiệt độ thấp.
• Phản ứng Still-Gennari: Sử dụng phosphonat chứa nhóm bis(trimethylsilyl)amid để tạo ra alkene Z- với tính chọn lọc cao.

Hạn chế của phản ứng Wittig

Mặc dù phản ứng Wittig là một công cụ mạnh mẽ, nó cũng có một số hạn chế:

• Khó khăn trong việc tổng hợp một số ylide: Một số ylide, đặc biệt là ylide bị cản trở lập thể, có thể khó tổng hợp.
• Phản ứng phụ: Trong một số trường hợp, các phản ứng phụ như sự hình thành epoxide hoặc sự sắp xếp lại ylide có thể xảy ra.
• Oxit phosphine là sản phẩm phụ: Oxit phosphine, một sản phẩm phụ của phản ứng, đôi khi khó loại bỏ khỏi hỗn hợp phản ứng.

Ví dụ về ứng dụng trong tổng hợp

Phản ứng Wittig đã được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp các phân tử phức tạp, bao gồm các sản phẩm tự nhiên và dược phẩm. Một ví dụ nổi bật là việc tổng hợp Vitamin A, trong đó phản ứng Wittig được sử dụng để tạo ra liên kết đôi C=C trong chuỗi polyene.

Tương lai của phản ứng Wittig

Nghiên cứu đang diễn ra tập trung vào việc phát triển các biến thể mới của phản ứng Wittig với tính chọn lọc và hiệu quả cao hơn. Các lĩnh vực nghiên cứu khác bao gồm việc phát triển các phương pháp xúc tác và các phương pháp thân thiện với môi trường hơn.