Cơ quan trên chip (Organ-on-a-Chip)

Nguyên lý hoạt động

Cơ quan trên chip thường bao gồm các kênh vi lỏng được lót bằng các tế bào sống của con người, được nuôi cấy trong một môi trường mô phỏng điều kiện sinh lý. Các kênh này có thể được thiết kế để mô phỏng các đặc điểm cấu trúc và chức năng của các cơ quan cụ thể, chẳng hạn như phổi, tim, gan, thận hoặc ruột. Việc sử dụng các kênh vi lỏng cho phép kiểm soát chính xác dòng chảy của môi trường nuôi cấy, mô phỏng dòng chảy của máu hoặc các chất dịch cơ thể khác. Bên cạnh đó, việc tích hợp các màng xốp giữa các kênh cho phép mô phỏng sự tương tác giữa các loại tế bào và mô khác nhau, phản ánh chính xác hơn cấu trúc và chức năng của cơ quan.

Các cảm biến tích hợp cho phép theo dõi thời gian thực các thông số khác nhau, như lưu lượng chất lỏng, nồng độ oxy, và pH. Việc kiểm soát chính xác dòng chảy và các yếu tố môi trường khác cho phép các nhà nghiên cứu tái tạo các điều kiện sinh lý phức tạp và nghiên cứu ảnh hưởng của thuốc hoặc bệnh tật lên các mô hình cơ quan. Điều này giúp giảm thiểu sự phụ thuộc vào các mô hình động vật trong nghiên cứu y sinh, đồng thời cung cấp một nền tảng mạnh mẽ để phát triển thuốc và nghiên cứu bệnh tật.

Cấu tạo cơ bản

Một cơ quan trên chip điển hình bao gồm các thành phần chính sau:

• Chip vi lỏng: Thường làm bằng polydimethylsiloxane (PDMS), một loại polymer trong suốt, linh hoạt và tương thích sinh học. Chip chứa các kênh vi lỏng, khoang và các cấu trúc khác để chứa và kiểm soát dòng chảy của chất lỏng và tế bào. Thiết kế chip có thể được điều chỉnh để mô phỏng cấu trúc 3D đặc trưng của từng cơ quan.
• Tế bào: Các tế bào của con người, thường được lấy từ các mô hoặc tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSCs), được nuôi cấy trong các kênh vi lỏng. Các tế bào này tự tổ chức thành các cấu trúc ba chiều mô phỏng kiến trúc và chức năng của cơ quan đích. Việc lựa chọn loại tế bào phù hợp là rất quan trọng để đảm bảo tính đại diện của mô hình.
• Màng xốp: Các màng xốp mỏng, bán thấm thường được sử dụng để tách các kênh vi lỏng khác nhau, cho phép trao đổi chất dinh dưỡng, chất thải và các phân tử tín hiệu giữa các loại tế bào khác nhau, tương tự như trong cơ thể con người. Màng này còn giúp tạo ra sự phân chia không gian giữa các loại tế bào và mô, mô phỏng cấu trúc phân lớp của cơ quan.
• Cảm biến: Các cảm biến vi mô được tích hợp vào chip để theo dõi thời gian thực các thông số sinh lý khác nhau, chẳng hạn như nồng độ oxy (O$_2$), pH, nhiệt độ và điện trở kháng tế bào xuyên biểu mô (TEER). Dữ liệu từ các cảm biến này cung cấp thông tin quan trọng về hoạt động và trạng thái của mô hình cơ quan.
• Bộ truyền động: Trong một số trường hợp, các bộ truyền động vi mô có thể được tích hợp để áp dụng các lực cơ học hoặc căng thẳng lên các tế bào, mô phỏng các điều kiện sinh lý như nhịp thở của phổi hoặc nhịp đập của tim. Điều này cho phép nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố cơ học lên chức năng của cơ quan.

Ứng dụng

Cơ quan trên chip có tiềm năng cách mạng hóa nghiên cứu y sinh và phát triển thuốc bằng cách cung cấp các mô hình in vitro chính xác và phù hợp với mặt sinh lý hơn các phương pháp truyền thống. Một số ứng dụng chính bao gồm:

• Sàng lọc thuốc: Kiểm tra hiệu quả và độc tính của các loại thuốc mới trên nhiều loại tế bào và mô hình cơ quan cùng một lúc, giúp đẩy nhanh quá trình phát triển thuốc.
• Nghiên cứu bệnh: Nghiên cứu cơ chế của bệnh và xác định các mục tiêu điều trị mới, đặc biệt là đối với các bệnh phức tạp liên quan đến nhiều cơ quan.
• Y học cá nhân hóa: Phát triển các phương pháp điều trị được điều chỉnh theo hồ sơ di truyền của từng bệnh nhân, sử dụng tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSCs) để tạo ra các mô hình cơ quan mang đặc điểm riêng của từng cá nhân.
• Độc học: Đánh giá độc tính của hóa chất và các chất ô nhiễm môi trường trên các mô hình cơ quan người, thay thế cho các thử nghiệm trên động vật.
• Mô hình hóa bệnh: Tái tạo các bệnh phức tạp trên chip, giúp nghiên cứu cơ chế bệnh và thử nghiệm các phương pháp điều trị mới trong một môi trường kiểm soát chặt chẽ.

Ưu điểm so với các phương pháp truyền thống

• Tương thích sinh học cao: Mô phỏng tốt hơn môi trường sinh lý của con người so với nuôi cấy tế bào 2D truyền thống, cung cấp kết quả đáng tin cậy hơn.
• Khả năng kiểm soát cao: Cho phép kiểm soát chính xác các điều kiện thí nghiệm, như nồng độ chất dinh dưỡng, oxy, và các yếu tố cơ học, giúp giảm thiểu biến thiên và tăng tính lặp lại của kết quả.
• Giảm chi phí và thời gian: So với các nghiên cứu trên động vật, cơ quan trên chip giúp giảm chi phí và thời gian nghiên cứu đáng kể.
• Tiềm năng cá nhân hóa: Có thể sử dụng tế bào của bệnh nhân để tạo ra các mô hình bệnh cá nhân hóa, giúp phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn.

Hạn chế

Mặc dù đầy hứa hẹn, công nghệ cơ quan trên chip vẫn còn một số hạn chế:

• Độ phức tạp: Tái tạo hoàn toàn chức năng của một cơ quan người, bao gồm sự tương tác phức tạp giữa các loại tế bào khác nhau, ma trận ngoại bào và các tín hiệu sinh hóa, là một thách thức lớn. Các mô hình hiện tại vẫn còn đơn giản hóa so với cơ quan thật.
• Khả năng mở rộng: Việc sản xuất hàng loạt các cơ quan trên chip với chi phí thấp cho các ứng dụng sàng lọc thuốc quy mô lớn vẫn đang được phát triển. Việc tích hợp và tự động hóa các quy trình sản xuất và vận hành là cần thiết để đáp ứng nhu cầu nghiên cứu và phát triển thuốc.
• Xác nhận: Cần phải xác nhận thêm để chứng minh rằng các cơ quan trên chip dự đoán chính xác phản ứng của con người. Việc so sánh kết quả từ cơ quan trên chip với dữ liệu lâm sàng và các mô hình động vật là cần thiết để đánh giá tính hợp lệ và độ tin cậy của công nghệ này.

Cơ quan trên chip là một công nghệ đầy hứa hẹn với tiềm năng cách mạng hóa nghiên cứu y sinh và phát triển thuốc. Mặc dù vẫn còn một số thách thức cần phải vượt qua, nhưng những tiến bộ liên tục trong lĩnh vực này đang mở đường cho các ứng dụng rộng rãi trong tương lai.

Những tiến bộ và hướng phát triển

Nghiên cứu về cơ quan trên chip đang phát triển nhanh chóng với nhiều tiến bộ đáng kể. Một số hướng phát triển chính bao gồm:

• Người trên chip (Human-on-a-Chip): Kết nối nhiều cơ quan trên chip lại với nhau để tạo ra một hệ thống mô phỏng toàn bộ cơ thể người, cho phép nghiên cứu sự tương tác giữa các cơ quan và tác động toàn thân của thuốc. Điều này giúp đánh giá tác dụng phụ và hiệu quả của thuốc một cách toàn diện hơn.
• Tích hợp các cảm biến tiên tiến: Phát triển các cảm biến nhạy hơn và đặc hiệu hơn để theo dõi các thông số sinh lý phức tạp. Ví dụ, cảm biến điện hóa có thể đo nồng độ của các phân tử cụ thể, trong khi cảm biến hình ảnh có thể theo dõi sự thay đổi hình thái tế bào theo thời gian thực.
• Tự động hóa và công nghệ cao: Tự động hóa các quy trình nuôi cấy tế bào, kiểm soát dòng chảy và thu thập dữ liệu để tăng thông lượng và khả năng tái tạo của các thí nghiệm. Robot và trí tuệ nhân tạo đang được tích hợp để quản lý và phân tích dữ liệu từ các hệ thống cơ quan trên chip phức tạp.
• Mô hình hóa bệnh tật phức tạp: Sử dụng cơ quan trên chip để mô hình hóa các bệnh phức tạp như ung thư, bệnh Alzheimer và tiểu đường, giúp nghiên cứu cơ chế bệnh, xác định các mục tiêu điều trị mới và phát triển các liệu pháp cá nhân hóa. Việc kết hợp các yếu tố di truyền và môi trường vào mô hình giúp tái tạo chính xác hơn bệnh lý của con người.
• In 3D và bioprinting: Sử dụng in 3D và bioprinting để tạo ra các cấu trúc mô phức tạp và mạch máu hóa cho cơ quan trên chip, giúp mô phỏng chính xác hơn cấu trúc và chức năng của các mô và cơ quan người. Điều này cho phép tạo ra các mô hình cơ quan có độ phức tạp cao hơn và gần với thực tế hơn.
• Vật liệu mới: Nghiên cứu và phát triển các vật liệu mới tương thích sinh học và có thể phân hủy sinh học cho việc chế tạo chip vi lỏng. Ví dụ, hydrogel đang được sử dụng để tạo ra các môi trường 3D mô phỏng ma trận ngoại bào.

Thách thức

Mặc dù tiềm năng to lớn, cơ quan trên chip vẫn đối mặt với một số thách thức:

• Độ phức tạp sinh học: Việc tái tạo đầy đủ độ phức tạp của cơ quan người in vitro vẫn còn khó khăn. Ví dụ, hệ thống miễn dịch và hệ vi sinh vật đường ruột đóng vai trò quan trọng trong sinh lý người và khó có thể mô phỏng hoàn toàn trên chip.
• Khả năng mở rộng và chi phí: Việc sản xuất hàng loạt cơ quan trên chip với chi phí thấp cho các ứng dụng sàng lọc thuốc quy mô lớn vẫn là một thách thức. Cần phải phát triển các quy trình sản xuất hiệu quả hơn và sử dụng các vật liệu có chi phí thấp hơn.
• Xác nhận và tiêu chuẩn hóa: Cần có các tiêu chuẩn và quy trình xác nhận rõ ràng để đảm bảo độ tin cậy và khả năng tái tạo của dữ liệu từ các nghiên cứu trên cơ quan trên chip. Việc thiết lập các tiêu chuẩn chung cho thiết kế, sản xuất và vận hành cơ quan trên chip là cần thiết để thúc đẩy sự phát triển và ứng dụng rộng rãi của công nghệ này.

• Bhatia, S. N., & Ingber, D. E. (2014). Microfluidic organs-on-chips. Nature biotechnology, 32(8), 760-772.
• Zhang, B., Korolj, A., Lai, B. F. L., & Radisic, M. (2016). Advances in organ-on-a-chip engineering. Nature Reviews Materials, 1(6), 1-14.
• Huh, D., Matthews, B. D., Mammoto, A., Montoya-Zavala, M., Hsin, H. Y., & Ingber, D. E. (2010). Reconstituting organ-level lung functions on a chip. Science, 328(5986), 1662-1668.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài PDMS, còn vật liệu nào khác được sử dụng để chế tạo chip vi lỏng cho cơ quan trên chip? Ưu điểm và nhược điểm của chúng là gì?

Trả lời: Ngoài PDMS, các vật liệu khác như thủy tinh, polycarbonate, polystyrene, và các loại hydrogel cũng được sử dụng. Thủy tinh có độ trong suốt quang học tốt và tính trơ hóa học cao, nhưng khó gia công vi lỏng. Polycarbonate và polystyrene rẻ hơn PDMS nhưng độ tương thích sinh học kém hơn. Hydrogel, đặc biệt là các loại hydrogel tự nhiên, có thể mô phỏng tốt hơn ma trận ngoại bào nhưng lại khó kiểm soát các tính chất cơ học.

Làm thế nào để đảm bảo các tế bào trong cơ quan trên chip tự tổ chức và hoạt động giống như trong cơ thể người?

Trả lời: Việc tái tạo môi trường 3D và cung cấp các tín hiệu sinh hóa và cơ học phù hợp là chìa khóa để tế bào tự tổ chức. Các kỹ thuật như in 3D, bioprinting, và microfabrication được sử dụng để tạo ra các cấu trúc mô phỏng cấu trúc của cơ quan. Việc cung cấp các yếu tố tăng trưởng, hormone, và các phân tử tín hiệu khác trong môi trường nuôi cấy cũng rất quan trọng để điều chỉnh chức năng của tế bào. Ngoài ra, việc áp dụng các lực cơ học, như dòng chảy chất lỏng hoặc lực kéo căng, cũng có thể ảnh hưởng đến sự biệt hóa và chức năng của tế bào.

Cơ quan trên chip có thể được sử dụng để nghiên cứu các bệnh truyền nhiễm như COVID-19 như thế nào?

Trả lời: Cơ quan trên chip phổi, ví dụ, có thể được sử dụng để nghiên cứu cơ chế lây nhiễm của virus SARS-CoV-2, đánh giá hiệu quả của các thuốc kháng virus, và phát triển các phương pháp điều trị mới. Bằng cách nuôi cấy các tế bào biểu mô đường hô hấp của con người trên chip và cho chúng tiếp xúc với virus, các nhà khoa học có thể theo dõi quá trình lây nhiễm và phản ứng của tế bào trong thời gian thực.

Chi phí để phát triển và sử dụng công nghệ cơ quan trên chip hiện nay là bao nhiêu? Xu hướng chi phí trong tương lai sẽ như thế nào?

Trả lời: Chi phí phát triển và sử dụng cơ quan trên chip hiện nay còn khá cao, phụ thuộc vào độ phức tạp của mô hình và các công nghệ được sử dụng. Tuy nhiên, với sự phát triển của công nghệ sản xuất và tự động hóa, chi phí dự kiến sẽ giảm trong tương lai, giúp công nghệ này trở nên dễ tiếp cận hơn cho nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi.

Những rào cản đạo đức nào cần được xem xét khi sử dụng cơ quan trên chip, đặc biệt là khi sử dụng tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSCs) có nguồn gốc từ bệnh nhân?

Trả lời: Việc sử dụng iPSCs đặt ra các vấn đề về quyền riêng tư và sự đồng ý của bệnh nhân. Cần có các quy định rõ ràng về việc thu thập, lưu trữ và sử dụng các tế bào này. Ngoài ra, việc tạo ra các mô hình não trên chip có thể đặt ra các câu hỏi về ý thức và quyền của các mô hình này. Cần có sự thảo luận và đánh giá kỹ lưỡng về mặt đạo đức để đảm bảo việc sử dụng công nghệ cơ quan trên chip một cách có trách nhiệm và an toàn.