Các bước chính của con đường ngoại sinh bao gồm:
1. Thực bào (Phagocytosis): Các APCs nhận diện và bắt giữ kháng nguyên ngoại sinh thông qua các thụ thể trên bề mặt, ví dụ như thụ thể Toll-like (TLRs) hoặc thụ thể mannose. Kháng nguyên được đưa vào bên trong tế bào trong một túi được gọi là phagosome.
2. Kết hợp với lysosome: Phagosome sau đó sẽ kết hợp với lysosome, một bào quan chứa các enzyme phân giải protein (proteases). Sự kết hợp này tạo thành phagolysosome.
3. Phân giải kháng nguyên: Bên trong phagolysosome, các enzyme lysosomal (ví dụ: cathepsin S, L, B, D) phân giải kháng nguyên thành các đoạn peptide nhỏ hơn, thường có độ dài từ 13-18 axit amin.
4. Liên kết với phân tử MHC lớp II: Các phân tử MHC lớp II (Major Histocompatibility Complex class II) được tổng hợp trong lưới nội chất (endoplasmic reticulum – ER). Trong quá trình di chuyển đến phagolysosome, chúng liên kết tạm thời với một protein gọi là chuỗi không đổi (invariant chain -Ii), protein này ngăn không cho peptide nội sinh liên kết sớm với MHC-II. Khi đến phagolysosome, nhờ sự có mặt của các phân tử chaperone như HLA-DM (ở người) và H2-M (ở chuột), Ii sẽ bị loại bỏ, giải phóng rãnh liên kết peptide của MHC-II. Các peptide kháng nguyên sau đó sẽ cạnh tranh để liên kết với rãnh liên kết của phân tử MHC lớp II.
5. Trình diện kháng nguyên: Phức hợp MHC lớp II-peptide sau khi hình thành sẽ được vận chuyển đến màng tế bào và trình diện cho tế bào T CD4+ (tế bào T hỗ trợ – T helper cells).
6. Nhận diện và kích hoạt tế bào T: Tế bào T CD4+ có thụ thể tế bào T (T-cell receptor – TCR) đặc hiệu với phức hợp MHC lớp II-peptide sẽ nhận diện và liên kết với nó. Sự liên kết này, cùng với các tín hiệu đồng kích thích (co-stimulatory signals) khác (ví dụ: CD28 trên tế bào T liên kết với CD80/CD86 trên APC), sẽ kích hoạt tế bào T CD4+. Sự hoạt hóa này dẫn đến sự biệt hóa của tế bào T CD4+ thành các dòng tế bào T hỗ trợ khác nhau (như Th1, Th2, Th17, Tfh) và thực hiện các chức năng miễn dịch như sản xuất cytokine (ví dụ: IFN-$\gamma$, IL-4, IL-17) và hỗ trợ các tế bào miễn dịch khác (ví dụ tế bào B sản xuất kháng thể).
Tóm tắt
Con đường ngoại sinh xử lý các kháng nguyên ngoại bào và trình diện chúng trên phân tử MHC lớp II cho tế bào T CD4+. Quá trình này đóng vai trò quan trọng trong việc khởi động đáp ứng miễn dịch thích nghi đối với các mầm bệnh xâm nhập từ bên ngoài. Sự hiểu biết về con đường ngoại sinh là cần thiết để phát triển các chiến lược điều trị bệnh truyền nhiễm và các rối loạn miễn dịch.
So sánh với con đường nội sinh
Khác với con đường ngoại sinh, con đường nội sinh xử lý các kháng nguyên nội bào, ví dụ như protein của virus được tổng hợp bên trong tế bào, và trình diện chúng trên phân tử MHC lớp I cho tế bào T CD8+ (tế bào T gây độc – cytotoxic T lymphocytes). Như vậy, hai con đường này có sự khác biệt về nguồn gốc kháng nguyên (ngoại sinh vs. nội sinh), loại phân tử MHC sử dụng (MHC-II vs. MHC-I) và loại tế bào T được hoạt hóa (CD4+ vs. CD8+).
<!–Con ÄÆ°á»ng Ngoại sinh (Xá» lý Kháng nguyên)
Con ÄÆ°á»ng ngoại sinh (exogenous pathway) là má»t trong hai con ÄÆ°á»ng chÃnh mà há» thá»ng miá»
n dá»ch sá» dụng Äá» xá» lý và trình diá»n kháng nguyên cho tế bà o T. Con ÄÆ°á»ng nà y chuyên biá»t trong viá»c xá» lý các kháng nguyên có nguá»n gá»c từ bên ngoà i tế bà o, chẳng hạn nhÆ° vi khuẩn, virus, nấm, và ký sinh trùng, Äã bá» thá»±c bà o bá»i các tế bà o trình diá»n kháng nguyên (Antigen-presenting cells – APCs) nhÆ° Äại thá»±c bà o, tế bà o tua và tế bà o B.–>
Các bước chính của con đường ngoại sinh
1. Thực bào (Phagocytosis): Các APCs chuyên nghiệp (đại thực bào, tế bào tua, tế bào B) nhận diện và “nuốt” kháng nguyên ngoại sinh thông qua các thụ thể nhận diện mẫu hình (pattern recognition receptors – PRRs) trên bề mặt tế bào. Kháng nguyên sau đó được bao bọc trong một túi nội bào gọi là phagosome.
2. Kết hợp với lysosome: Phagosome dung hợp (fuse) với lysosome, một bào quan chứa các enzyme thủy phân (hydrolytic enzymes) có khả năng phân giải protein. Sự kết hợp này tạo thành một cấu trúc gọi là phagolysosome.
3. Phân giải kháng nguyên: Bên trong phagolysosome, pH có tính axit (khoảng 4.5-5.0) và các enzyme lysosomal (ví dụ: cathepsin) sẽ phân giải kháng nguyên thành các đoạn peptide nhỏ.
4. Liên kết với phân tử MHC lớp II: Các phân tử MHC lớp II được tổng hợp trong lưới nội chất (ER) và được vận chuyển đến các túi nội bào (endosomes) hoặc phagolysosome. Trong quá trình này, chuỗi bất biến (Invariant chain – Ii) liên kết tạm thời với rãnh liên kết peptide của MHC lớp II, ngăn chặn các peptide nội sinh liên kết sớm. Trong phagolysosome, Ii bị phân giải theo từng giai đoạn, cuối cùng chỉ còn lại một đoạn nhỏ gọi là CLIP (Class II-associated Invariant chain Peptide) vẫn liên kết với rãnh. Phân tử HLA-DM (ở người) hoặc H2-M (ở chuột) sau đó xúc tác, loại bỏ CLIP và cho phép các peptide kháng nguyên có ái lực cao hơn liên kết với rãnh của MHC lớp II.
5. Trình diện kháng nguyên: Phức hợp MHC lớp II-peptide sau khi hình thành ổn định sẽ được vận chuyển đến màng tế bào và trình diện ra bên ngoài cho tế bào T CD4+ nhận diện.
6. Nhận diện và kích hoạt tế bào T: Tế bào T CD4+ có thụ thể tế bào T (TCR) đặc hiệu với phức hợp MHC lớp II-peptide sẽ nhận diện và liên kết với nó. Sự liên kết này, cùng với các tín hiệu đồng kích thích (costimulatory signals), ví dụ như tương tác giữa B7 (trên APC) và CD28 (trên tế bào T), hoặc CD40 (trên APC) và CD40L (trên tế bào T) là cần thiết để kích hoạt hoàn toàn tế bào T CD4+. Sau khi được hoạt hóa, các tế bào T CD4+ sẽ biệt hóa, tăng sinh và thực hiện các chức năng miễn dịch, chẳng hạn như sản xuất cytokine và hỗ trợ các tế bào miễn dịch khác (ví dụ, tế bào B sản xuất kháng thể, đại thực bào tăng cường khả năng diệt khuẩn).
Ý nghĩa của con đường ngoại sinh
Con đường ngoại sinh đóng vai trò then chốt trong việc bảo vệ cơ thể chống lại các mầm bệnh ngoại bào. Bằng cách xử lý và trình diện các kháng nguyên ngoại sinh, con đường này cho phép tế bào T CD4+ nhận diện và loại bỏ các tác nhân gây bệnh xâm nhập từ bên ngoài. Cụ thể hơn, nó giúp:
* Khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu: Kích hoạt tế bào T CD4+ đặc hiệu với kháng nguyên.
* Điều hòa đáp ứng miễn dịch: Tế bào T CD4+ được hoạt hóa sẽ sản xuất các cytokine, quyết định loại đáp ứng miễn dịch (ví dụ: Th1, Th2, Th17).
* Hỗ trợ các tế bào miễn dịch khác: Tế bào T CD4+ giúp hoạt hóa tế bào B sản xuất kháng thể và tăng cường chức năng của đại thực bào.
Sự rối loạn chức năng của con đường ngoại sinh có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm trùng và các bệnh lý miễn dịch, chẳng hạn như các bệnh tự miễn.
Con đường ngoại sinh là một phần thiết yếu của hệ thống miễn dịch thích nghi, chịu trách nhiệm xử lý và trình diện các kháng nguyên có nguồn gốc từ bên ngoài tế bào. Quá trình này bắt đầu bằng việc thực bào kháng nguyên bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs), chẳng hạn như đại thực bào, tế bào tua và tế bào B. Kháng nguyên được đưa vào trong phagosome, sau đó kết hợp với lysosome để tạo thành phagolysosome.
Bên trong phagolysosome, các enzyme phân giải kháng nguyên thành các peptide nhỏ. Đồng thời, các phân tử MHC lớp II được tổng hợp trong lưới nội chất và vận chuyển đến phagolysosome. Điều quan trọng cần lưu ý là chuỗi bất biến (Ii) ngăn chặn các peptide nội bào liên kết sớm với MHC lớp II. Sau đó, Ii bị phân giải, để lại CLIP, và HLA-DM xúc tác việc thay thế CLIP bằng peptide kháng nguyên.
Phức hợp MHC lớp II-peptide được vận chuyển lên bề mặt tế bào và trình diện cho tế bào T CD4+. Tế bào T CD4+ mang thụ thể TCR đặc hiệu sẽ nhận diện và liên kết với phức hợp này, dẫn đến sự kích hoạt của tế bào T. Sự kích hoạt này cần có các tín hiệu đồng kích thích, chẳng hạn như tương tác B7-CD28. Kết quả là, tế bào T CD4+ biệt hóa và thực hiện các chức năng miễn dịch, góp phần loại bỏ mầm bệnh. Tóm lại, con đường ngoại sinh đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể khỏi các tác nhân gây bệnh xâm nhập từ bên ngoài.
Tài liệu tham khảo:
- Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2022). Cellular and Molecular Immunology (11th ed.). Elsevier.
- Janeway, C. A., Jr., Travers, P., Walport, M., & Shlomchik, M. J. (2001). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (5th ed.). Garland Science.
- Murphy, K., & Weaver, C. (2016). Janeway’s Immunobiology (9th ed.). Garland Science.
Câu hỏi và Giải đáp
Ngoài đại thực bào, tế bào tua và tế bào B, còn loại tế bào nào có khả năng xử lý kháng nguyên thông qua con đường ngoại sinh?
Trả lời: Mặc dù ít phổ biến hơn, một số tế bào khác cũng có khả năng biểu hiện MHC lớp II và xử lý kháng nguyên qua con đường ngoại sinh, bao gồm tế bào biểu mô tuyến ức và một số tế bào nội mô trong điều kiện kích thích viêm.
Vai trò của pH trong phagolysosome đối với con đường ngoại sinh là gì?
Trả lời: Môi trường pH acid trong phagolysosome (khoảng 4.5-5.0) là điều kiện tối ưu cho hoạt động của các enzyme lysosomal, giúp phân giải kháng nguyên thành các peptide nhỏ. pH acid cũng ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của MHC lớp II, tạo điều kiện thuận lợi cho việc liên kết với peptide.
Nếu chuỗi bất biến (Ii) không hoạt động đúng cách thì điều gì sẽ xảy ra?
Trả lời: Nếu Ii không hoạt động đúng, rãnh liên kết của MHC lớp II có thể bị chiếm bởi các peptide nội bào trong ER, ngăn cản việc liên kết với peptide kháng nguyên ngoại sinh trong phagolysosome. Điều này dẫn đến giảm hiệu quả trình diện kháng nguyên và suy yếu đáp ứng miễn dịch đối với các mầm bệnh ngoại bào.
Làm thế nào các tế bào T CD4+ phân biệt được kháng nguyên của mầm bệnh và kháng nguyên tự thân được trình diện trên MHC lớp II?
Trả lời: Sự phân biệt này phụ thuộc vào ái lực liên kết giữa TCR và phức hợp MHC lớp II-peptide, cũng như các tín hiệu đồng kích thích. Tế bào T CD4+ chỉ được kích hoạt khi TCR của chúng nhận diện được phức hợp MHC lớp II-peptide với ái lực đủ mạnh và đồng thời nhận được các tín hiệu đồng kích thích từ APC. Các peptide tự thân thường được trình diện với ái lực thấp hơn và không kèm theo tín hiệu đồng kích thích mạnh, do đó không gây ra đáp ứng miễn dịch. Tuy nhiên, trong trường hợp bệnh tự miễn, cơ chế này có thể bị rối loạn.
Con đường ngoại sinh có liên quan như thế nào đến việc phát triển miễn dịch bảo vệ sau khi tiêm vaccine?
Trả lời: Nhiều loại vaccine hoạt động bằng cách đưa kháng nguyên của mầm bệnh vào cơ thể. Các kháng nguyên này được APCs, chẳng hạn như tế bào tua, bắt giữ và xử lý thông qua con đường ngoại sinh. Sau đó, phức hợp MHC lớp II-peptide được trình diện cho tế bào T CD4+, kích hoạt đáp ứng miễn dịch và hình thành tế bào T nhớ. Khi cơ thể gặp lại mầm bệnh thực sự, các tế bào T nhớ này sẽ nhanh chóng được kích hoạt và loại bỏ mầm bệnh một cách hiệu quả.
- Sự tinh tế của việc lựa chọn peptide: Không phải tất cả các peptide được tạo ra trong phagolysosome đều liên kết với MHC lớp II. Rãnh liên kết của MHC lớp II có tính đặc hiệu nhất định, nghĩa là nó chỉ liên kết với các peptide có trình tự amino acid cụ thể. Điều này đảm bảo rằng chỉ những peptide có khả năng kích hoạt đáp ứng miễn dịch mới được trình diện.
- Vai trò của HLA-DM như một “người biên tập”: HLA-DM không chỉ đơn thuần là thay thế CLIP bằng peptide kháng nguyên. Nó còn đóng vai trò như một “người biên tập”, giúp lựa chọn những peptide liên kết ổn định nhất với MHC lớp II. Điều này tối ưu hóa việc trình diện kháng nguyên và tăng cường hiệu quả của đáp ứng miễn dịch.
- Sự đa dạng của MHC lớp II: Gen mã hóa MHC lớp II có tính đa hình cao, nghĩa là có nhiều alen khác nhau trong quần thể. Sự đa dạng này giúp hệ miễn dịch nhận diện được một phạm vi rộng lớn các kháng nguyên khác nhau. Tuy nhiên, nó cũng là nguyên nhân gây ra khó khăn trong việc ghép mô và cơ quan, vì MHC lớp II của người cho và người nhận có thể không tương thích.
- Con đường ngoại sinh và các bệnh tự miễn: Trong một số bệnh tự miễn, con đường ngoại sinh có thể bị rối loạn, dẫn đến việc trình diện các peptide tự thân (self-peptide). Điều này khiến tế bào T CD4+ tấn công các tế bào và mô của chính cơ thể, gây ra viêm nhiễm và tổn thương.
- Ứng dụng trong thiết kế vaccine: Hiểu biết về con đường ngoại sinh rất quan trọng trong việc thiết kế vaccine. Vaccine hoạt động bằng cách kích thích đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên của mầm bệnh. Bằng cách thiết kế vaccine sao cho kháng nguyên được xử lý và trình diện qua con đường ngoại sinh, chúng ta có thể kích hoạt tế bào T CD4+ và tạo ra miễn dịch bảo vệ lâu dài.
- Con đường ngoại sinh không chỉ dành cho mầm bệnh: Mặc dù con đường ngoại sinh chủ yếu được biết đến với vai trò xử lý kháng nguyên của mầm bệnh, nó cũng tham gia vào việc trình diện các kháng nguyên khác, bao gồm cả các kháng nguyên vô hại từ môi trường và các kháng nguyên ung thư. Điều này cho thấy con đường ngoại sinh có vai trò rộng lớn hơn trong việc duy trì cân bằng nội môi và giám sát miễn dịch.