Con đường nội sinh (xử lý kháng nguyên) (Endogenous Pathway)

Con đường nội sinh, còn được gọi là con đường tế bào chất, là một trong hai con đường chính mà các tế bào sử dụng để xử lý và trình diện kháng nguyên lên bề mặt tế bào với các phân tử MHC lớp I. Quá trình này chủ yếu liên quan đến việc trình diện các kháng nguyên có nguồn gốc từ bên trong tế bào, chẳng hạn như protein do virus tạo ra hoặc protein của tế bào ung thư. Kết quả là sự kích hoạt các tế bào T độc ($CD8^+$) và tiêu diệt tế bào bị nhiễm bệnh hoặc tế bào ung thư.

Các bước chính của con đường nội sinh:

Phân giải Protein

Các protein nội sinh trong tế bào chất bị hư hỏng hoặc bất thường được đánh dấu bằng ubiquitin để phân giải. Quá trình này diễn ra bởi phức hợp proteasome, một cấu trúc hình trụ chứa nhiều enzyme protease. Proteasome phân giải protein thành các peptide nhỏ.

Vận chuyển Peptide vào Lưới Nội Chất (ER)

Các peptide được tạo ra trong tế bào chất được vận chuyển vào lòng ER bởi protein vận chuyển liên quan đến kháng nguyên (TAP – Transporter associated with antigen processing). TAP là một heterodimer gồm hai tiểu đơn vị, TAP1 và TAP2. TAP có ái lực với các peptide có độ dài từ 8-16 axit amin, phù hợp với các peptide có thể gắn vào MHC lớp I.

Gắn kết với MHC Lớp I

Bên trong ER, các phân tử MHC lớp I mới được tổng hợp liên kết với các peptide phù hợp. Việc gắn kết này được hỗ trợ bởi chaperone protein như calnexin, calreticulin và tapasin. Tapasin đóng vai trò quan trọng trong việc giúp peptide nạp vào MHC lớp I, đồng thời ổn định cấu trúc của MHC lớp I cho đến khi peptide phù hợp được gắn vào.

Trình diện Kháng nguyên

Phức hợp peptide-MHC lớp I được vận chuyển từ ER đến bộ máy Golgi và cuối cùng được trình diện trên bề mặt tế bào. Quá trình vận chuyển này thông qua các túi vận chuyển (vesicles), đảm bảo phức hợp peptide-MHC lớp I được đưa đến màng tế bào một cách chính xác.

Nhận diện bởi Tế bào T $CD8^+$

Các tế bào T độc ($CD8^+$) mang thụ thể tế bào T (TCR) đặc hiệu với phức hợp peptide-MHC lớp I. Khi TCR nhận diện phức hợp này, tế bào T $CD8^+$ được kích hoạt. Sự tương tác giữa TCR và phức hợp peptide-MHC lớp I, cùng với sự tham gia của đồng thụ thể CD8, là tín hiệu ban đầu để hoạt hóa tế bào T $CD8^+$.

Tiêu diệt Tế bào Đích

Tế bào T $CD8^+$ được kích hoạt sẽ giải phóng các phân tử gây độc tế bào, chẳng hạn như perforin và granzyme, dẫn đến quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình) của tế bào đích bị nhiễm bệnh hoặc tế bào ung thư. Perforin tạo ra các lỗ trên màng tế bào đích, cho phép granzyme xâm nhập và kích hoạt các caspase, dẫn đến quá trình chết tế bào theo chương trình.

Ý nghĩa của con đường nội sinh

Con đường nội sinh đóng vai trò quan trọng trong miễn dịch tế bào, giúp cơ thể chống lại các bệnh nhiễm trùng do virus và sự phát triển của ung thư. Bằng cách trình diện các kháng nguyên nội sinh, con đường này cho phép hệ thống miễn dịch xác định và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc tế bào ung thư, duy trì sự toàn vẹn của cơ thể. Sự hiểu biết về con đường nội sinh rất quan trọng cho việc phát triển các liệu pháp miễn dịch mới, đặc biệt là trong điều trị ung thư và các bệnh nhiễm trùng virus.

Các yếu tố ảnh hưởng đến con đường nội sinh

Hiệu quả của con đường nội sinh có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm:

Sự biểu hiện của MHC lớp I: Mức độ biểu hiện MHC lớp I trên bề mặt tế bào có thể ảnh hưởng đến khả năng trình diện kháng nguyên và kích hoạt tế bào T $CD8^+$. Một số virus và tế bào ung thư có thể làm giảm sự biểu hiện MHC lớp I như một cơ chế trốn tránh hệ miễn dịch.
Hoạt động của proteasome: Hiệu quả của quá trình phân giải protein bởi proteasome ảnh hưởng trực tiếp đến số lượng và loại peptide được tạo ra, từ đó ảnh hưởng đến việc trình diện kháng nguyên. Sự thay đổi hoạt động của proteasome, do đột biến gen hoặc các yếu tố môi trường, đều có thể tác động đến quá trình này.
Chức năng của TAP: Sự vận chuyển peptide vào ER bởi TAP là bước thiết yếu. Các đột biến hoặc sự ức chế TAP có thể làm giảm hiệu quả của con đường nội sinh. Một số virus có khả năng ức chế TAP, ngăn chặn peptide xâm nhập vào ER và do đó, ngăn cản quá trình trình diện kháng nguyên.
Sự sẵn có của chaperone: Các chaperone protein như calnexin, calreticulin và tapasin đóng vai trò quan trọng trong việc gấp cuộn và lắp ráp chính xác phân tử MHC lớp I, cũng như việc gắn kết peptide. Sự thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng của các chaperone này có thể ảnh hưởng đến quá trình trình diện kháng nguyên.

Mối liên hệ với các con đường khác

Con đường nội sinh có mối liên hệ mật thiết với con đường ngoại sinh (xử lý kháng nguyên ngoại bào và trình diện với MHC lớp II). Mặc dù hai con đường này sử dụng các cơ chế khác nhau để xử lý và trình diện kháng nguyên, chúng đều đóng góp vào phản ứng miễn dịch tổng thể. Trong một số trường hợp, kháng nguyên nội sinh có thể được trình diện qua con đường ngoại sinh thông qua quá trình cross-presentation (trình diện chéo). Cross-presentation là hiện tượng các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp (như tế bào tua) có thể thu nhận kháng nguyên ngoại bào, xử lý chúng theo con đường nội sinh và trình diện với MHC lớp I, kích hoạt tế bào T $CD8^+$. Ngoài ra, quá trình autophagy (tự thực bào) cũng có thể đưa các thành phần nội bào vào con đường ngoại sinh.

Ứng dụng trong nghiên cứu và y học

Hiểu biết về con đường nội sinh có ứng dụng quan trọng trong nghiên cứu và y học, bao gồm:

Phát triển vaccine: Thiết kế vaccine nhắm vào con đường nội sinh có thể kích hoạt phản ứng tế bào T $CD8^+$ mạnh mẽ, giúp loại bỏ các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc tế bào ung thư. Vaccine dựa trên mRNA, như một số vaccine COVID-19, hoạt động bằng cách đưa mRNA mã hóa cho protein kháng nguyên của virus vào tế bào, sau đó protein này được xử lý và trình diện theo con đường nội sinh.
Liệu pháp miễn dịch ung thư: Các phương pháp điều trị ung thư mới, như liệu pháp tế bào CAR-T, tận dụng khả năng của tế bào T $CD8^+$ để tiêu diệt tế bào ung thư dựa trên sự nhận diện kháng nguyên được trình diện qua con đường nội sinh. Các liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitors) cũng có thể tăng cường hoạt động của tế bào T $CD8^+$ bằng cách giải phóng “phanh hãm” trên hệ miễn dịch, cho phép chúng tấn công tế bào ung thư hiệu quả hơn.
Nghiên cứu cơ chế bệnh sinh: Nghiên cứu con đường nội sinh giúp hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của các bệnh nhiễm trùng và ung thư, từ đó phát triển các chiến lược điều trị hiệu quả hơn. Ví dụ, việc tìm hiểu cách virus trốn tránh sự trình diện kháng nguyên qua con đường nội sinh có thể giúp phát triển các thuốc kháng virus mới.
Chẩn đoán bệnh:

Title

Phát hiện các peptide đặc trưng của mầm bệnh hoặc tế bào ung thư được trình diện trên MHC lớp I có thể được sử dụng trong chẩn đoán và theo dõi bệnh.

Tóm tắt về Con đường nội sinh

Con đường nội sinh là một quá trình quan trọng trong miễn dịch tế bào, cho phép cơ thể nhận diện và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc tế bào ung thư. Quá trình này liên quan đến việc xử lý các kháng nguyên nội sinh, chủ yếu là các protein được tạo ra bên trong tế bào, và trình diện chúng lên bề mặt tế bào với các phân tử MHC lớp I. Các tế bào T độc ($CD8^+$) sau đó sẽ nhận diện và tiêu diệt các tế bào trình diện kháng nguyên này.

Các bước chính của con đường nội sinh bao gồm phân giải protein bởi proteasome, vận chuyển peptide vào lưới nội chất (ER) bởi TAP, gắn kết peptide với MHC lớp I, và trình diện phức hợp peptide-MHC lớp I trên bề mặt tế bào. Mỗi bước trong quá trình này đều được điều chỉnh chặt chẽ và có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm sự biểu hiện của MHC lớp I, hoạt động của proteasome, và chức năng của TAP.

Sự hiểu biết về con đường nội sinh là rất quan trọng cho việc phát triển các chiến lược điều trị mới cho các bệnh nhiễm trùng và ung thư. Ví dụ, việc thiết kế vaccine nhắm vào con đường nội sinh có thể kích hoạt phản ứng tế bào T $CD8^+$ mạnh mẽ, giúp loại bỏ hiệu quả các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc tế bào ung thư. Ngoài ra, con đường nội sinh cũng đóng vai trò quan trọng trong liệu pháp miễn dịch ung thư, chẳng hạn như liệu pháp tế bào CAR-T.

Tóm lại, con đường nội sinh là một cơ chế thiết yếu của hệ thống miễn dịch, giúp bảo vệ cơ thể khỏi các mối đe dọa nội sinh. Nghiên cứu sâu hơn về con đường này sẽ tiếp tục cung cấp những hiểu biết quý giá về miễn dịch học và mở ra những cơ hội mới cho việc phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn.

Tài liệu tham khảo:

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2022). Cellular and Molecular Immunology (10th ed.). Elsevier.
Janeway, C. A., Jr., Travers, P., Walport, M., & Shlomchik, M. J. (2001). Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (5th ed.). Garland Science.
Murphy, K., & Weaver, C. (2016). Janeway’s Immunobiology (9th ed.). Garland Science.

Câu hỏi và Giải đáp

Vai trò của tapasin trong con đường nội sinh là gì?

Trả lời: Tapasin là một chaperone protein quan trọng trong lưới nội chất (ER). Nó đóng vai trò như một cầu nối giữa TAP (protein vận chuyển liên quan đến kháng nguyên) và MHC lớp I, giúp ổn định MHC lớp I và tạo điều kiện thuận lợi cho việc gắn kết peptide vào MHC lớp I. Nếu không có tapasin, việc gắn kết peptide với MHC lớp I sẽ kém hiệu quả, ảnh hưởng đến quá trình trình diện kháng nguyên.

Sự khác biệt chính giữa con đường nội sinh và con đường ngoại sinh trong xử lý kháng nguyên là gì?

Trả lời: Con đường nội sinh xử lý kháng nguyên có nguồn gốc từ bên trong tế bào và trình diện chúng với MHC lớp I cho tế bào T $CD8^+$. Con đường ngoại sinh xử lý kháng nguyên có nguồn gốc từ bên ngoài tế bào và trình diện chúng với MHC lớp II cho tế bào T $CD4^+$. Vị trí xử lý kháng nguyên cũng khác nhau: con đường nội sinh diễn ra chủ yếu trong cytosol và ER, trong khi con đường ngoại sinh diễn ra trong các endosome và lysosome.

Làm thế nào các tế bào ung thư có thể trốn tránh sự phát hiện của hệ miễn dịch thông qua con đường nội sinh?

Trả lời: Tế bào ung thư có thể sử dụng nhiều cơ chế để trốn tránh sự phát hiện của hệ miễn dịch, bao gồm giảm hoặc mất sự biểu hiện của MHC lớp I, ức chế hoạt động của TAP, hoặc sản xuất các phân tử ức chế miễn dịch. Bằng cách làm giảm hiệu quả của con đường nội sinh, tế bào ung thư có thể tránh bị tế bào T $CD8^+$ nhận diện và tiêu diệt.

Immunoproteasome khác với proteasome cấu trúc như thế nào và tại sao sự khác biệt này lại quan trọng?

Trả lời: Immunoproteasome là một dạng proteasome chuyên biệt được biểu hiện trong các tế bào tiếp xúc với interferon-γ. Nó chứa các tiểu đơn vị xúc tác khác với proteasome cấu trúc, dẫn đến việc tạo ra các peptide có ái lực cao hơn với MHC lớp I. Sự khác biệt này giúp tăng cường hiệu quả của việc trình diện kháng nguyên và kích hoạt tế bào T $CD8^+$ trong quá trình nhiễm trùng hoặc viêm.

Trình diện chéo (cross-presentation) là gì và tại sao nó lại quan trọng?

Trả lời: Trình diện chéo là quá trình mà các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp, chẳng hạn như tế bào đuôi gai, có thể xử lý kháng nguyên ngoại sinh và trình diện chúng với MHC lớp I cho tế bào T $CD8^+$. Quá trình này rất quan trọng để khởi động phản ứng miễn dịch tế bào đối với các tác nhân gây bệnh ngoại bào, mà bình thường sẽ được xử lý qua con đường ngoại sinh và trình diện với MHC lớp II cho tế bào T $CD4^+$.

Một số điều thú vị về Con đường nội sinh

Virus có thể “gian lận”: Một số virus rất tinh vi, chúng đã phát triển các cơ chế để can thiệp vào con đường nội sinh, nhằm trốn tránh sự phát hiện của hệ miễn dịch. Ví dụ, một số virus có thể ức chế sự biểu hiện của MHC lớp I, ngăn chặn việc trình diện kháng nguyên và tránh bị tế bào T $CD8^+$ tiêu diệt. Một số khác lại ức chế hoạt động của TAP, khiến peptide không thể được vận chuyển vào ER và gắn kết với MHC lớp I. Đây là một cuộc chạy đua vũ trang liên tục giữa virus và hệ miễn dịch.
Không chỉ protein nội sinh: Mặc dù được gọi là con đường nội sinh, đôi khi các protein ngoại sinh cũng có thể được trình diện qua con đường này thông qua một quá trình gọi là trình diện chéo (cross-presentation). Điều này đặc biệt quan trọng trong việc kích hoạt phản ứng miễn dịch chống lại các tác nhân gây bệnh ngoại bào mà bình thường sẽ được xử lý qua con đường ngoại sinh.
Proteasome có thể thay đổi: Proteasome, “cỗ máy” phân giải protein chính trong con đường nội sinh, không phải là một cấu trúc tĩnh. Trong quá trình nhiễm trùng hoặc viêm, thành phần của proteasome có thể thay đổi, tạo ra immunoproteasome, một dạng proteasome chuyên biệt có khả năng tạo ra các peptide phù hợp hơn để gắn kết với MHC lớp I. Sự thay đổi này giúp tăng cường hiệu quả của việc trình diện kháng nguyên và kích hoạt tế bào T $CD8^+$.
MHC lớp I có tính đa hình cao: Các gen mã hóa cho MHC lớp I là một trong những gen đa hình nhất trong hệ gen người. Sự đa hình này đảm bảo rằng mỗi cá thể có một bộ phân tử MHC lớp I khác nhau, cho phép hệ miễn dịch nhận diện một phạm vi kháng nguyên rộng hơn. Tuy nhiên, nó cũng gây khó khăn cho việc ghép mô và cơ quan, vì sự khác biệt về MHC lớp I có thể dẫn đến phản ứng thải ghép.
Tế bào ung thư cũng sử dụng con đường nội sinh: Tế bào ung thư thường biểu hiện các protein bất thường, được coi là kháng nguyên khối u. Những kháng nguyên này có thể được xử lý và trình diện qua con đường nội sinh, cho phép tế bào T $CD8^+$ nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư. Đây là cơ sở cho nhiều phương pháp điều trị ung thư dựa trên miễn dịch, chẳng hạn như liệu pháp tế bào CAR-T và liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.