Cơ chế hoạt động
CTLA-4 thuộc họ immunoglobulin giống như CD28, một protein khác trên tế bào T có chức năng kích hoạt phản ứng miễn dịch. Cả CTLA-4 và CD28 đều liên kết với các phân tử B7 (B7-1/CD80 và B7-2/CD86) trên bề mặt của các tế bào trình diện kháng nguyên (APC). Tuy nhiên, CTLA-4 có ái lực liên kết với B7 mạnh hơn CD28. Điều này cho phép CTLA-4 cạnh tranh và “chiếm chỗ” của CD28, từ đó ức chế tín hiệu kích hoạt tế bào T.
CTLA-4 ức chế hoạt động của tế bào T theo một số cách:
- Cạnh tranh với CD28: Như đã đề cập, CTLA-4 cạnh tranh với CD28 để liên kết với B7, làm giảm tín hiệu kích hoạt thông qua CD28.
- Giảm tín hiệu kích hoạt: CTLA-4 có thể trực tiếp ức chế tín hiệu kích hoạt tế bào T bằng cách tuyển dụng các phosphatase vào bên trong tế bào T. Các phosphatase này sẽ dephosphoryl hóa các protein tín hiệu, do đó làm giảm hoạt động của chúng.
- Truyền tín hiệu ức chế: CTLA-4 có thể truyền tín hiệu ức chế trực tiếp vào tế bào T thông qua ITIMs (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motifs).
- Cơ chế “trans-endocytosis”: CTLA-4 trên tế bào T có thể “bắt giữ” và loại bỏ các phân tử B7 trên bề mặt APC thông qua cơ chế trans-endocytosis, làm giảm lượng B7 có sẵn để kích hoạt tế bào T. Điều này làm suy yếu khả năng APC kích hoạt tế bào T.
Vai trò trong bệnh tật
Sự rối loạn chức năng của CTLA-4 có liên quan đến nhiều bệnh tự miễn, bao gồm bệnh tiểu đường type 1, viêm khớp dạng thấp và lupus ban đỏ hệ thống. Khi CTLA-4 không hoạt động đúng cách, tế bào T có thể trở nên hoạt động quá mức và tấn công các mô của cơ thể, gây viêm và tổn thương mô. Một số biến thể gen của CTLA-4 cũng làm tăng nguy cơ mắc các bệnh tự miễn.
Ứng dụng trong điều trị
Các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, chẳng hạn như ipilimumab, nhắm mục tiêu CTLA-4 đã được phát triển để điều trị một số loại ung thư. Bằng cách ngăn chặn CTLA-4, các thuốc này “thả phanh” hệ miễn dịch, cho phép tế bào T tấn công và tiêu diệt các tế bào ung thư hiệu quả hơn. Ipilimumab là một kháng thể đơn dòng kháng CTLA-4, ngăn chặn sự tương tác của nó với B7 và do đó tăng cường phản ứng miễn dịch chống khối u. Tuy nhiên, việc ức chế CTLA-4 cũng có thể dẫn đến các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch, do hệ miễn dịch hoạt động quá mức có thể tấn công các mô khỏe mạnh. Các tác dụng phụ này, được gọi là các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch (irAEs), có thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan khác nhau và cần được theo dõi và quản lý cẩn thận.
Tóm lại
CTLA-4 là một protein thụ thể quan trọng trên tế bào T đóng vai trò điều hòa phản ứng miễn dịch. Nó hoạt động như một điểm kiểm soát miễn dịch quan trọng, ngăn chặn sự hoạt động quá mức của tế bào T và duy trì cân bằng nội môi miễn dịch. Sự hiểu biết về chức năng của CTLA-4 đã dẫn đến sự phát triển của các liệu pháp miễn dịch mới cho ung thư và các bệnh khác. Tuy nhiên, việc điều chỉnh CTLA-4 cần được thực hiện cẩn thận để tránh kích hoạt các phản ứng tự miễn. Việc nghiên cứu sâu hơn về CTLA-4 và các điểm kiểm soát miễn dịch khác hứa hẹn sẽ mang lại những tiến bộ trong điều trị ung thư và các bệnh tự miễn.
CTLA-4 và các tế bào điều hòa Treg
CTLA-4 cũng đóng một vai trò quan trọng trong chức năng của các tế bào T điều hòa (Tregs), một tập hợp con của tế bào T có chức năng ức chế phản ứng miễn dịch và duy trì sự dung nạp miễn dịch. Tregs biểu hiện mức độ CTLA-4 cao trên bề mặt của chúng, và CTLA-4 góp phần vào khả năng ức chế miễn dịch của Tregs thông qua nhiều cơ chế, bao gồm cả việc cạnh tranh với CD28 để liên kết với B7 và việc loại bỏ B7 khỏi bề mặt của APC thông qua trans-endocytosis. Điều này giúp Tregs kiểm soát các phản ứng miễn dịch và ngăn ngừa bệnh tự miễn.
Đa hình gen CTLA-4 và bệnh tật
Các biến thể di truyền trong gen CTLA-4 đã được chứng minh là liên quan đến nguy cơ mắc một số bệnh tự miễn, chẳng hạn như bệnh tiểu đường type 1, bệnh Graves và viêm khớp dạng thấp. Những đa hình này có thể ảnh hưởng đến biểu hiện hoặc chức năng của CTLA-4, dẫn đến sự mất cân bằng miễn dịch và tăng nguy cơ mắc bệnh tự miễn. Ví dụ, một số đa hình có thể làm giảm biểu hiện của CTLA-4 trên bề mặt tế bào T, làm giảm khả năng ức chế miễn dịch của nó.
CTLA-4 như một mục tiêu điều trị
Như đã đề cập, các kháng thể đơn dòng chống CTLA-4, chẳng hạn như ipilimumab, đã được phê duyệt để điều trị u ác tính, bao gồm ung thư hắc tố và ung thư phổi. Bằng cách ức chế CTLA-4, các thuốc này tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại khối u. Tuy nhiên, chúng cũng có thể gây ra các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch đáng kể, chẳng hạn như viêm đại tràng, viêm da và viêm gan. Việc quản lý cẩn thận và theo dõi chặt chẽ là cần thiết để giảm thiểu các rủi ro này. Bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống CTLA-4 cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng của irAEs, và cần can thiệp y tế kịp thời nếu chúng xuất hiện.
Hướng nghiên cứu trong tương lai
Nghiên cứu hiện tại đang tập trung vào việc tìm hiểu sâu hơn về các cơ chế phân tử phức tạp của CTLA-4 và vai trò của nó trong các bệnh khác nhau. Điều này bao gồm việc điều tra sự tương tác của CTLA-4 với các phân tử khác trong hệ thống miễn dịch, cũng như phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu CTLA-4 mới với hiệu quả và độ an toàn được cải thiện. Các chiến lược mới, như liệu pháp phối hợp nhắm mục tiêu CTLA-4 cùng với các điểm kiểm soát miễn dịch khác, đang được nghiên cứu để tối ưu hóa kết quả điều trị ung thư. Ví dụ, việc kết hợp thuốc chống CTLA-4 với thuốc chống PD-1 đã cho thấy hiệu quả đáng kể trong điều trị một số loại ung thư.