Diazoalkan (Diazoalkane)

Nhóm diazo thể hiện cấu trúc cộng hưởng (resonance) giữa các dạng chính sau, giải thích cho tính chất hóa học đa dạng của chúng:

$R_2C=N^+=N^- \leftrightarrow R_2C^–N^+\equiv N \leftrightarrow R_2C^+-N=N^-$

Hai cấu trúc cộng hưởng quan trọng nhất là dạng ylide ($R_2C=N^+=N^-$) và dạng carbanion ($R_2C^–N^+\equiv N$), trong đó nguyên tử carbon mang một phần điện tích âm, thể hiện tính nucleophile. Dạng thứ ba ($R_2C^+-N=N^-$) ít đóng góp hơn nhưng cũng cho thấy khả năng nguyên tử carbon mang điện tích dương trong một số tương tác nhất định.

Tính chất

• Độ ổn định: Độ ổn định của các hợp chất diazoalkan thay đổi đáng kể tùy thuộc vào bản chất của các nhóm thế R. Diazometan ($CH_2N_2$), thành viên đơn giản nhất, là một chất khí màu vàng, rất độc và cực kỳ dễ nổ ở trạng thái tinh khiết hoặc khi tiếp xúc với bề mặt nhám hoặc ánh sáng mạnh. Nó thường được điều chế và sử dụng dưới dạng dung dịch trong ete. Các diazoalkan có nhóm thế lớn hơn (như diphenyldiazomethane) hoặc có các nhóm hút electron (như trong ethyl diazoacetate, $N_2CHCOOCH_2CH_3$, hay các $\alpha$-diazoketone) thường ổn định hơn đáng kể do hiệu ứng cộng hưởng làm giải tỏa điện tích. Tuy nhiên, hầu hết các diazoalkan đều nhạy cảm với nhiệt, ánh sáng và axit mạnh.
• Tính phản ứng: Do cấu trúc cộng hưởng, nguyên tử carbon của nhóm diazo vừa có thể thể hiện tính nucleophile (ở dạng $R_2C^–N^+\equiv N$) vừa có thể hoạt động như một tiền chất của carbene ($R_2C$: ) khi mất đi phân tử nitơ ($N_2$) bền vững. Điều này dẫn đến sự đa dạng trong các phản ứng hóa học của chúng:
  • Phản ứng với axit (Proton hóa): Diazoalkan là các base yếu, dễ dàng phản ứng với axit Brønsted để tạo thành muối diazonium không bền. Muối này nhanh chóng phân hủy, giải phóng khí nitơ ($N_2$) và tạo ra carbocation ($R_2CH^+$). Phản ứng này là cơ sở cho việc sử dụng diazometan để methyl hóa axit carboxylic thành methyl ester một cách hiệu quả và trong điều kiện ôn hòa: $RCOOH + CH_2N_2 \rightarrow RCOOCH_3 + N_2$. Tương tự, nó có thể methyl hóa phenol và enol.
  • Phản ứng tạo carbene/carbenoid: Khi bị đun nóng, chiếu xạ hoặc có mặt xúc tác kim loại chuyển tiếp (như muối Cu(I), Cu(II), Rh(II), Pd(II)), diazoalkan dễ dàng mất phân tử $N_2$ để tạo thành carbene ($R_2C$: ) hoặc phức hợp carbenoid kim loại. Các carbene/carbenoid này là những tiểu phân trung gian rất hoạt động, tham gia vào nhiều phản ứng quan trọng:
    • Cyclopropanation (Phản ứng cộng vòng vào anken): Carbene/carbenoid cộng vào liên kết đôi C=C của anken để tạo thành vòng cyclopropane. Đây là một trong những ứng dụng quan trọng nhất của diazoalkan, đặc biệt khi sử dụng xúc tác kim loại để tăng hiệu suất và kiểm soát lập thể hóa học (ví dụ: phản ứng Simmons-Smith sử dụng tiền chất khác nhưng cùng nguyên tắc).
    • Chèn vào liên kết X-H: Carbene/carbenoid có thể chèn vào các liên kết O-H (ancol, nước), N-H (amin), S-H (thiol) và cả C-H. Phản ứng chèn vào liên kết C-H thường ít chọn lọc và hiệu quả hơn trừ khi được xúc tác bởi các phức rhodium hoặc trong các trường hợp nội phân tử.
    • Phản ứng với hợp chất carbonyl (Homologation): Diazoalkan có thể cộng vào nhóm carbonyl của aldehyde và ketone. Ví dụ, diazometan phản ứng với ketone tạo ra epoxide, sau đó có thể chuyển vị thành ketone có mạch carbon dài hơn một nguyên tử carbon (homologation). Phản ứng Arndt-Eistert là một ví dụ điển hình, trong đó $\alpha$-diazoketone (tổng hợp từ acyl chloride và diazometan) trải qua chuyển vị Wolff (xúc tác Ag+) tạo thành ketene, sau đó phản ứng với nucleophile (nước, ancol, amin) để tạo axit carboxylic, ester, hoặc amide có mạch dài hơn một carbon so với axit ban đầu.
    • Chuyển vị Wolff: Như đề cập ở trên, $\alpha$-diazoketone có thể trải qua chuyển vị Wolff dưới tác dụng của nhiệt, ánh sáng hoặc xúc tác kim loại (thường là bạc) để tạo thành ketene. Đây là một phản ứng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ.
• Nguy hiểm: Như đã nhấn mạnh, nhiều diazoalkan, đặc biệt là diazometan và các dẫn xuất đơn giản, là những chất độc, có khả năng gây ung thư và rất dễ nổ. Diazometan tinh khiết có thể nổ dữ dội khi bị đun nóng, tiếp xúc với bề mặt nhám, hoặc ánh sáng mạnh. Do đó, việc điều chế, bảo quản và sử dụng chúng đòi hỏi phải tuân thủ nghiêm ngặt các quy trình an toàn, thường thực hiện trong các thiết bị chuyên dụng và sử dụng dưới dạng dung dịch loãng.

Một số diazoalkan phổ biến

• Diazometan ($CH_2N_2$): Là diazoalkan đơn giản nhất và được biết đến nhiều nhất. Do tính không ổn định và nguy cơ nổ cao, nó thường được điều chế và sử dụng tại chỗ (in situ) dưới dạng dung dịch ete. Nó là một tác nhân methyl hóa rất hiệu quả cho axit carboxylic, phenol, enol và cũng được dùng trong phản ứng Arndt-Eistert, cyclopropanation.
• Diazoethane ($CH_3CHN_2$): Tương tự diazometan nhưng ít được sử dụng hơn, dùng để đưa nhóm ethyl vào phân tử.
• Ethyl diazoacetate (EDA, $N_2CHCOOEt$): Là một $\alpha$-diazoester, ổn định hơn đáng kể so với diazometan do có nhóm ester hút electron liên hợp. Nó là một chất lỏng màu vàng, được sử dụng rộng rãi trong các phản ứng cyclopropanation và chèn C-H xúc tác bởi kim loại chuyển tiếp, đặc biệt là rhodium.
• Trimethylsilyldiazomethane (TMS-diazomethane, $(CH_3)_3SiCHN_2$): Là một thuốc thử an toàn hơn thay thế cho diazometan trong nhiều ứng dụng methyl hóa (đặc biệt là ester hóa axit carboxylic). Nó là chất lỏng và ít bay hơi hơn diazometan.

Ứng dụng

Diazoalkan là những thuốc thử linh hoạt và có giá trị trong tổng hợp hữu cơ, cho phép hình thành nhiều loại liên kết và cấu trúc phân tử:

• Tổng hợp vòng Cyclopropane: Phản ứng cộng của carbene/carbenoid (sinh ra từ diazoalkan) vào anken là một trong những phương pháp hiệu quả và phổ biến nhất để xây dựng vòng ba cạnh cyclopropane, một cấu trúc có mặt trong nhiều hợp chất tự nhiên và dược phẩm. Phản ứng này thường được xúc tác bằng các hợp chất của đồng hoặc rhodium.
• Homologation (Mở rộng mạch carbon): Phản ứng của diazoalkan với hợp chất carbonyl (aldehyd, ketone, acyl chloride thông qua phản ứng Arndt-Eistert) cho phép kéo dài mạch carbon thêm một đơn vị $CH_2$. Phản ứng Arndt-Eistert là một phương pháp cổ điển để chuyển đổi axit carboxylic thành đồng đẳng cao hơn của nó (axit, ester hoặc amide).
• Ester hóa và Ether hóa: Diazometan là một tác nhân alkyl hóa hiệu quả trong điều kiện ôn hòa, đặc biệt để chuyển hóa axit carboxylic thành methyl ester và phenol thành methyl ether với hiệu suất cao và ít sản phẩm phụ. TMS-diazomethane cũng được sử dụng rộng rãi cho mục đích này như một giải pháp thay thế an toàn hơn.
• Tổng hợp các dị vòng chứa Nitơ: Diazoalkan có thể tham gia phản ứng cộng vòng [3+2] với các hợp chất có liên kết đa chưa no (alkyne, nitrile) để tạo thành các dị vòng 5 cạnh chứa nitơ như pyrazole hoặc triazole.

Tổng kết:

Diazoalkan là một nhóm hợp chất hữu cơ linh hoạt và hữu ích trong tổng hợp hữu cơ, mặc dù chúng có những nguy hiểm tiềm ẩn. Việc hiểu rõ tính chất và phản ứng của chúng là rất quan trọng để sử dụng chúng một cách an toàn và hiệu quả.

Điều chế

Diazoalkan thường được điều chế bằng các phương pháp đòi hỏi sự cẩn trọng do tính không ổn định của sản phẩm.

1. Phân hủy các hợp chất N-nitroso trong môi trường base: Đây là phương pháp phổ biến nhất để điều chế diazometan và các dẫn xuất alkyl đơn giản. Các tiền chất thường dùng bao gồm:
   • N-methyl-N-nitrosourea: $CH_3N(NO)CONH_2 + KOH \rightarrow CH_2N_2 + KOCN + 2H_2O$
   • N-methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidine (MNNG)
   • N-methyl-N-nitroso-p-toluenesulfonamide (Diazald®): Được coi là tiền chất an toàn hơn và thường được ưu tiên sử dụng trong phòng thí nghiệm. Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi ete hoặc diclorometan với sự có mặt của base mạnh như KOH hoặc NaOH ở nhiệt độ thấp. Do tính không ổn định, diazometan thường được điều chế và sử dụng tại chỗ (in situ) dưới dạng dung dịch loãng.
2. Oxy hóa hydrazone (Phản ứng Bamford-Stevens): Phương pháp này thường dùng để điều chế các diazoalkan phức tạp hơn hoặc khi phương pháp N-nitroso không phù hợp. Hydrazone (thường là tosylhydrazone, $R_2C=NNHTs$) được xử lý với base mạnh (như natri methoxide) để tạo thành muối diazo, sau đó phân hủy thành diazoalkan khi đun nóng hoặc chiếu xạ. Một biến thể khác là oxy hóa trực tiếp hydrazone bằng các tác nhân oxy hóa như oxit bạc ($Ag_2O$), oxit thủy ngân(II) ($HgO$) hoặc chì(IV) axetat ($Pb(OAc)_4$):
   $R_2C=NNH_2 + \text{chất oxy hóa} \rightarrow R_2CN_2 + \text{sản phẩm khử} + H_2O$
   Ví dụ: $R_2C=NNH_2 + Ag_2O \rightarrow R_2CN_2 + 2Ag + H_2O$
3. Phản ứng diazo transfer: Các hợp chất có nhóm methylen hoạt động (ví dụ, các hợp chất $\beta$-dicarbonyl) có thể phản ứng với các thuốc thử chuyển nhóm diazo như tosyl azide ($TsN_3$) hoặc các sulfonyl azide khác trong môi trường base để tạo thành các hợp chất diazo tương ứng, ví dụ như ethyl diazoacetate.

Xử lý và An toàn

Việc xử lý diazoalkan đòi hỏi sự tuân thủ nghiêm ngặt các quy tắc an toàn do chúng có độc tính cao (có khả năng gây ung thư, kích ứng mạnh) và nguy cơ nổ tiềm tàng, đặc biệt đối với diazometan và các dẫn xuất đơn giản ở trạng thái tinh khiết hoặc nồng độ cao.

• Luôn làm việc trong tủ hút hoạt động tốt và sử dụng các thiết bị bảo hộ cá nhân phù hợp (kính bảo hộ, găng tay, áo choàng phòng thí nghiệm). Nên sử dụng tấm chắn chống nổ (blast shield) khi thực hiện phản ứng với lượng lớn hoặc lần đầu.
• Tránh điều chế và lưu trữ diazoalkan tinh khiết. Nên sử dụng chúng dưới dạng dung dịch loãng và sử dụng ngay sau khi điều chế.
• Sử dụng dụng cụ thủy tinh có bề mặt nhẵn, không có vết xước hoặc các khớp nối thủy tinh nhám, vì bề mặt gồ ghề có thể khởi đầu quá trình phân hủy gây nổ. Tránh sử dụng các dụng cụ kim loại (ngoại trừ trường hợp xúc tác có kiểm soát).
• Tránh tiếp xúc với ánh sáng mạnh, nhiệt độ cao, và các chất có tính axit (kể cả bụi axit trong không khí), vì chúng có thể thúc đẩy sự phân hủy.
• Diazometan là một chất khí màu vàng, nặng hơn không khí, nên cần cẩn thận để tránh tích tụ ở những nơi thấp.
• Các dung dịch diazoalkan trong ete không nên được lưu trữ lâu dài do nguy cơ hình thành peroxide dễ nổ từ dung môi ete.

Phân tích

Sự hiện diện và nồng độ của diazoalkan có thể được xác định bằng các phương pháp phân tích phổ và sắc ký:

• Quang phổ UV-Vis: Diazoalkan thường có màu vàng nhạt đến vàng đậm. Chúng hấp thụ trong vùng tử ngoại và khả kiến. Ví dụ, diazometan có một dải hấp thụ yếu nhưng đặc trưng ở khoảng 400-410 nm tạo nên màu vàng của nó, và một dải hấp thụ mạnh hơn ở vùng UV ngắn. Các $\alpha$-diazo carbonyl thường có $\lambda_{max}$ trong khoảng 250-280 nm.
• Quang phổ Hồng ngoại (IR): Dải hấp thụ đặc trưng và mạnh của liên kết N≡N trong nhóm diazo xuất hiện ở vùng 2050-2150 cm⁻¹.
• Quang phổ Cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Phổ ¹H và ¹³C NMR có thể cung cấp thông tin về cấu trúc, mặc dù tín hiệu của carbon và proton gắn trực tiếp vào nhóm diazo có thể bị ảnh hưởng bởi bản chất tứ cực của nitơ.
• Sắc ký khí (GC): Có thể dùng để phân tích các diazoalkan tương đối bền và dễ bay hơi, nhưng cần cẩn thận do nguy cơ phân hủy nhiệt trong cột sắc ký.
• Chuẩn độ: Nồng độ dung dịch diazometan có thể được xác định bằng cách cho phản ứng với một lượng dư axit benzoic và chuẩn độ lượng axit dư bằng base chuẩn.

Các dẫn xuất của Diazoalkan

Ngoài các diazoalkan đơn giản như diazometan, có nhiều loại hợp chất diazo chứa các nhóm chức khác, mở rộng phạm vi ứng dụng của chúng:

• $\alpha$-Diazoketone ($RC(=O)CR’N_2$): Quan trọng trong phản ứng chuyển vị Wolff và tổng hợp Arndt-Eistert.
• $\alpha$-Diazoester ($N_2CRCOOR’$): Như ethyl diazoacetate (EDA), thường ổn định hơn và được sử dụng rộng rãi trong các phản ứng cyclopropanation và chèn C-H xúc tác kim loại.
• $\alpha$-Diazophosphonate ($N_2CRPO(OR’)_2$): Được sử dụng trong các phản ứng tương tự diazoester và trong phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons để tổng hợp alkyne.
• $\alpha$-Diazosulfone, $\alpha$-Diazonitrile: Các nhóm hợp chất diazo khác với các tính chất và ứng dụng riêng.

Những dẫn xuất này thường ổn định hơn diazoalkan đơn giản do sự liên hợp với nhóm hút electron, nhưng vẫn giữ được khả năng phản ứng đặc trưng của nhóm diazo, làm chúng trở thành những công cụ giá trị trong tổng hợp hữu cơ.