Cơ chế hoạt động
Thông thường, khi tế bào T nhận diện kháng nguyên trên bề mặt tế bào bị nhiễm bệnh hoặc tế bào ung thư thông qua thụ thể tế bào T (TCR), tín hiệu kích hoạt sẽ được truyền vào tế bào T. Tuy nhiên, tín hiệu này cần được xác nhận bởi tín hiệu thứ hai từ các phân tử đồng kích thích (costimulatory molecules). Điểm kiểm soát miễn dịch có thể ức chế tín hiệu kích hoạt này, hoặc gửi tín hiệu ức chế, đảm bảo phản ứng miễn dịch được kiểm soát chặt chẽ. Việc này giúp ngăn ngừa hệ miễn dịch tấn công nhầm vào các tế bào khỏe mạnh, gây ra các bệnh tự miễn.
Một số điểm kiểm soát miễn dịch quan trọng bao gồm:
- CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4): CTLA-4 cạnh tranh với CD28, một phân tử đồng kích thích, trong việc liên kết với B7 (CD80/CD86) trên tế bào trình diện kháng nguyên (APC). Việc liên kết của CTLA-4 với B7 ức chế sự hoạt hóa của tế bào T ngay từ giai đoạn đầu của quá trình đáp ứng miễn dịch.
- PD-1 (Programmed cell Death protein 1): PD-1 được biểu hiện trên bề mặt tế bào T hoạt hóa. Khi PD-1 liên kết với ligand của nó là PD-L1 (biểu hiện trên một số tế bào ung thư và tế bào bình thường), nó ức chế hoạt động của tế bào T và thúc đẩy quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình) của tế bào T, làm giảm đáp ứng miễn dịch chống lại khối u.
- TIM-3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3): TIM-3 là một điểm kiểm soát miễn dịch ức chế hoạt động của tế bào T helper type 1 (Th1) và tế bào T gây độc tế bào (CTL), góp phần vào sự suy giảm miễn dịch trong ung thư và các bệnh nhiễm trùng mạn tính. TIM-3 liên kết với galectin-9, dẫn đến sự ức chế chức năng tế bào T.
- LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3): LAG-3 cũng ức chế hoạt động của tế bào T và được cho là đóng vai trò trong việc điều hòa phản ứng miễn dịch đối với các bệnh nhiễm trùng mạn tính và ung thư. LAG-3 liên kết với MHC lớp II, cạnh tranh với CD4 và ức chế sự hoạt hóa tế bào T.
Ứng dụng trong điều trị ung thư
Liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (Immune Checkpoint Inhibitors) đã trở thành một bước đột phá trong điều trị ung thư. Bằng cách ngăn chặn sự tương tác giữa điểm kiểm soát miễn dịch và ligand của chúng, các thuốc này có thể “tháo phanh” cho hệ miễn dịch, cho phép tế bào T tấn công và tiêu diệt tế bào ung thư hiệu quả hơn. Một số ví dụ về thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch bao gồm:
- Thuốc kháng CTLA-4 (ví dụ: Ipilimumab): Ngăn chặn sự liên kết của CTLA-4 với B7 (CD80/CD86).
- Thuốc kháng PD-1 (ví dụ: Nivolumab, Pembrolizumab): Ngăn chặn sự liên kết của PD-1 với PD-L1.
- Thuốc kháng PD-L1 (ví dụ: Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab): Ngăn chặn sự liên kết của PD-L1 với PD-1.
Tác dụng phụ
Mặc dù liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch mang lại hiệu quả điều trị đáng kể, nhưng nó cũng có thể gây ra một số tác dụng phụ liên quan đến việc kích hoạt hệ miễn dịch quá mức, được gọi là các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch (immune-related adverse events – irAEs). Các tác dụng phụ này có thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan khác nhau như da, phổi, đường tiêu hóa, gan, hệ nội tiết và có mức độ nghiêm trọng khác nhau, từ nhẹ đến đe dọa tính mạng.
Điểm kiểm soát miễn dịch và vai trò trong điều hòa miễn dịch
Điểm kiểm soát miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa phản ứng miễn dịch. Liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã mang lại hy vọng mới cho bệnh nhân ung thư, tuy nhiên cần cân nhắc kỹ lưỡng lợi ích và rủi ro khi sử dụng các liệu pháp này. Việc theo dõi chặt chẽ và quản lý tác dụng phụ là rất quan trọng để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch
Hiệu quả của liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm:
- Biểu hiện PD-L1: Mức độ biểu hiện PD-L1 trên tế bào ung thư có thể dự đoán đáp ứng với liệu pháp kháng PD-1/PD-L1. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân có khối u biểu hiện PD-L1 cao đều đáp ứng với liệu pháp này, và một số bệnh nhân có khối u biểu hiện PD-L1 thấp vẫn có thể đáp ứng.
- Gánh nặng đột biến khối u (Tumor Mutational Burden – TMB): TMB cao thường liên quan đến việc sản sinh nhiều neoantigen (kháng nguyên mới), làm tăng khả năng nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư của hệ miễn dịch. Do đó, bệnh nhân có TMB cao có thể đáp ứng tốt hơn với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.
- Sự xâm nhập của tế bào miễn dịch vào khối u (Tumor-Infiltrating Lymphocytes – TILs): Sự hiện diện của TILs trong khối u cho thấy hệ miễn dịch đã nhận diện và tấn công tế bào ung thư. Số lượng và loại TILs có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.
- Vi khuẩn đường ruột: Các nghiên cứu gần đây cho thấy hệ vi sinh vật đường ruột có thể ảnh hưởng đến đáp ứng với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Một hệ vi sinh vật đường ruột đa dạng và cân bằng có thể góp phần vào hiệu quả của liệu pháp này.
Các hướng nghiên cứu trong tương lai
Nghiên cứu về điểm kiểm soát miễn dịch đang tiếp tục phát triển mạnh mẽ, tập trung vào các hướng sau:
- Xác định các điểm kiểm soát miễn dịch mới: Nhiều điểm kiểm soát miễn dịch mới đang được nghiên cứu, mở ra tiềm năng cho các liệu pháp miễn dịch mới, nhắm mục tiêu vào các con đường ức chế miễn dịch khác nhau.
- Phát triển các liệu pháp kết hợp: Kết hợp liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch với các liệu pháp khác, như hóa trị, xạ trị, liệu pháp nhắm trúng đích, liệu pháp tế bào, có thể tăng cường hiệu quả điều trị và khắc phục tình trạng kháng thuốc.
- Cá nhân hóa liệu pháp: Việc xác định các dấu ấn sinh học (biomarkers) dự đoán đáp ứng với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch sẽ giúp cá nhân hóa điều trị, lựa chọn bệnh nhân phù hợp và tối ưu hóa hiệu quả điều trị, đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ.