DISC (phức hợp) (Death-Inducing Signaling Complex / DISC)

DISC, viết tắt của Death-Inducing Signaling Complex (Phức hợp Tín hiệu Gây Chết), là một phức hợp protein đóng vai trò trung tâm trong quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình) được khởi phát bởi các thụ thể tử vong (death receptors) như Fas (còn được gọi là CD95 hoặc APO-1) và thụ thể TNF (Tumor Necrosis Factor). Sự hình thành DISC là một bước quan trọng trong việc truyền tín hiệu apoptosis từ bên ngoài tế bào vào bên trong, kích hoạt caspase và cuối cùng dẫn đến cái chết có kiểm soát của tế bào.

Cơ chế hình thành DISC

Quá trình hình thành DISC bắt đầu khi một phối tử (ligand) như FasL (Fas ligand) hoặc TNF-α liên kết với thụ thể tử vong tương ứng của nó trên bề mặt tế bào. Sự liên kết này gây ra quá trình trimer hóa (hình thành cấu trúc trimer) của thụ thể. Vùng tử vong (death domain – DD) nằm trong phần nội bào của thụ thể trimer hóa sẽ tương tác với vùng DD của protein adaptor là FADD (Fas-associated death domain protein). FADD cũng chứa một vùng DED (death effector domain) tương tác với vùng DED của procaspase-8 (hoặc trong một số trường hợp là procaspase-10), một dạng tiền thân chưa hoạt động của caspase-8. Sự tập hợp của thụ thể trimer hóa, FADD và procaspase-8 (hoặc -10) tạo thành DISC. Sự gần nhau của các phân tử procaspase-8 trong DISC tạo điều kiện cho sự tự phân cắt và kích hoạt chúng thành caspase-8 hoạt động. Caspase-8 sau đó khởi động một chuỗi phản ứng caspase, cuối cùng dẫn đến apoptosis.

Kích hoạt Caspase và Apoptosis

Khi procaspase-8 được tập trung tại DISC, chúng trải qua quá trình tự phân giải và kích hoạt, trở thành caspase-8 hoạt động. Caspase-8 hoạt động sau đó khởi động một dòng thác caspase (caspase cascade), kích hoạt các caspase thực thi (executioner caspases) khác như caspase-3, -6, và -7. Các caspase thực thi này phân cắt nhiều protein nền trong tế bào, dẫn đến những thay đổi hình thái và sinh hóa đặc trưng của apoptosis, bao gồm co rút tế bào, phân mảnh DNA và cuối cùng là chết tế bào.

Vai trò của DISC trong các quá trình sinh học

DISC đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học, bao gồm:

Phát triển hệ miễn dịch: Loại bỏ các tế bào miễn dịch tự phản ứng và điều hòa phản ứng miễn dịch.
Homeostasis mô: Duy trì số lượng tế bào ổn định bằng cách loại bỏ các tế bào không cần thiết hoặc bị hư hỏng.
Phản ứng với stress tế bào: Kích hoạt apoptosis trong trường hợp tổn thương DNA, stress oxy hóa hoặc các yếu tố gây stress khác.

Mục tiêu điều trị

Do vai trò trung tâm của DISC trong apoptosis, nó đã trở thành một mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp điều trị ung thư và các bệnh khác liên quan đến rối loạn điều hòa apoptosis. Các chiến lược điều trị nhắm vào DISC bao gồm kích hoạt DISC trong các tế bào ung thư để gây ra apoptosis hoặc ức chế DISC trong các bệnh tự miễn dịch để ngăn chặn sự chết tế bào quá mức. Việc nghiên cứu các chất chủ vận và đối kháng đặc hiệu tác động lên DISC đang được tiến hành để phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả và an toàn.

Tóm tắt

DISC là một phức hợp protein quan trọng trong quá trình apoptosis được khởi phát bởi thụ thể tử vong. Sự hình thành DISC dẫn đến sự kích hoạt caspase và cuối cùng là chết tế bào theo chương trình. DISC đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học và là một mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp điều trị.

Các con đường tín hiệu Apoptosis liên quan đến DISC

Có hai con đường tín hiệu apoptosis chính liên quan đến DISC:

Con đường ngoại lai (extrinsic pathway): Đây là con đường được mô tả ở trên, nơi các phối tử bên ngoài như FasL hoặc TNF-α liên kết với thụ thể tử vong, dẫn đến sự hình thành DISC và kích hoạt caspase-8. Caspase-8 sau đó trực tiếp kích hoạt các caspase thực thi.
Con đường nội tại (intrinsic pathway): Con đường này thường được kích hoạt bởi stress tế bào như tổn thương DNA hoặc thiếu hụt yếu tố tăng trưởng. Nó liên quan đến việc giải phóng cytochrome c từ ti thể vào bào tương. Cytochrome c sau đó liên kết với Apaf-1 (apoptotic protease activating factor 1) và procaspase-9, tạo thành apoptosome. Apoptosome kích hoạt caspase-9, sau đó kích hoạt các caspase thực thi. Trong một số loại tế bào, caspase-8 được kích hoạt bởi con đường ngoại lai cũng có thể phân cắt Bid, một protein thuộc họ Bcl-2, tạo thành tBid (truncated Bid). tBid sau đó có thể kích hoạt con đường nội tại bằng cách thúc đẩy sự giải phóng cytochrome c từ ti thể. Đây được gọi là sự khuếch đại của tín hiệu apoptosis.

Điều hòa hoạt động của DISC

Hoạt động của DISC được điều hòa chặt chẽ để ngăn chặn apoptosis không mong muốn. Một số protein ức chế quan trọng bao gồm:

c-FLIP (cellular FLICE-inhibitory protein): c-FLIP tương đồng về cấu trúc với procaspase-8 nhưng thiếu hoạt tính enzyme. Nó cạnh tranh với procaspase-8 để liên kết với FADD tại DISC, do đó ức chế sự kích hoạt caspase-8.
IAPs (inhibitor of apoptosis proteins): IAPs liên kết và ức chế caspase, bao gồm cả caspase-8 và caspase-3, ngăn chặn quá trình apoptosis.

DISC trong bệnh lý

Rối loạn chức năng của DISC có liên quan đến nhiều bệnh lý, bao gồm:

Ung thư: Một số loại ung thư biểu hiện mức độ c-FLIP cao hoặc đột biến trong các thành phần của DISC, dẫn đến kháng apoptosis và tăng sinh tế bào không kiểm soát.
Bệnh tự miễn: Hoạt động quá mức của DISC có thể góp phần vào sự chết tế bào quá mức trong các bệnh tự miễn như lupus ban đỏ hệ thống và viêm khớp dạng thấp.
Bệnh nhiễm trùng: Một số virus và vi khuẩn đã phát triển các cơ chế để ức chế sự hình thành hoặc hoạt động của DISC, cho phép chúng trốn tránh hệ thống miễn dịch và tồn tại trong vật chủ.