Cơ chế:
Hoạt hóa tế bào T đòi hỏi hai tín hiệu chính:
- Tín hiệu 1: TCR nhận diện và liên kết với phức hợp MHC-peptide trên APC. Sự tương tác này kích hoạt một số con đường truyền tín hiệu nội bào, nhưng không đủ để hoạt hóa tế bào T hoàn toàn.
- Tín hiệu 2 (Đồng kích thích): Tín hiệu này được cung cấp bởi sự tương tác giữa các phân tử đồng kích thích trên tế bào T và các phối tử tương ứng của chúng trên APC. Ví dụ điển hình nhất là sự tương tác giữa CD28 trên tế bào T và B7 (B7-1/CD80 và B7-2/CD86) trên APC. Các phân tử đồng kích thích khác bao gồm ICOS, OX40, 4-1BB và CD40L.
Nếu chỉ có tín hiệu 1 mà không có tín hiệu 2, tế bào T sẽ trở nên bất hoạt (anergy) hoặc chết theo chương trình apoptosis, ngăn chặn sự tự miễn dịch. Khi cả hai tín hiệu 1 và 2 đều có mặt, tế bào T sẽ được hoạt hóa hoàn toàn, tăng sinh, biệt hóa và thực hiện các chức năng hiệu ứng của nó, chẳng hạn như sản xuất cytokine và tiêu diệt tế bào bị nhiễm bệnh.
Các phân tử đồng kích thích quan trọng
- CD28 và B7 (CD80/CD86): Đây là con đường đồng kích thích quan trọng nhất cho hoạt hóa tế bào T ban đầu. Tương tác CD28-B7 thúc đẩy sự tăng sinh tế bào T, sản xuất cytokine (như IL-2) và sự sống sót của tế bào T.
- CTLA-4: CTLA-4 là một phân tử có cấu trúc tương tự CD28 nhưng có ái lực liên kết với B7 cao hơn. Nó hoạt động như một chất ức chế miễn dịch bằng cách cạnh tranh với CD28 để liên kết với B7 và truyền tín hiệu ức chế, giúp kiểm soát và hạn chế phản ứng miễn dịch.
- PD-1 và PD-L1/PD-L2: Con đường PD-1 điều chỉnh phản ứng miễn dịch trong các mô ngoại vi để ngăn ngừa tổn thương mô và tự miễn dịch. PD-L1 được biểu hiện trên nhiều loại tế bào, bao gồm cả tế bào ung thư, và có thể ức chế hoạt động của tế bào T.
Ý nghĩa lâm sàng
Hiểu biết về đồng kích thích có ý nghĩa quan trọng trong nhiều lĩnh vực lâm sàng, bao gồm:
- Phát triển vắc-xin: Tăng cường đồng kích thích có thể giúp cải thiện hiệu quả của vắc-xin.
- Điều trị ung thư: Ức chế các điểm kiểm soát miễn dịch như CTLA-4 và PD-1 đã cho thấy hiệu quả đáng kể trong điều trị một số loại ung thư.
- Bệnh tự miễn: Điều chỉnh con đường đồng kích thích có thể là một chiến lược điều trị tiềm năng cho các bệnh tự miễn.
- Cấy ghép nội tạng: Ức chế đồng kích thích có thể giúp ngăn ngừa sự đào thải mảnh ghép.
Kết luận: Đồng kích thích là một quá trình thiết yếu để điều chỉnh phản ứng miễn dịch, đảm bảo rằng hệ thống miễn dịch phản ứng hiệu quả với các mầm bệnh trong khi vẫn duy trì khả năng dung nạp với các kháng nguyên bản thân. Nghiên cứu về đồng kích thích tiếp tục cung cấp những hiểu biết sâu sắc về các cơ chế phức tạp của hệ thống miễn dịch và mở ra những cơ hội mới cho việc phát triển các liệu pháp miễn dịch.
Các con đường đồng kích thích khác
Ngoài CD28 và CTLA-4, một số phân tử khác cũng đóng vai trò trong đồng kích thích tế bào T. Chúng bao gồm:
- ICOS (Inducible T-cell COStimulator): ICOS tương tác với ICOSL trên APC và đóng vai trò quan trọng trong phản ứng của tế bào T hỗ trợ, đặc biệt là trong việc hình thành trung tâm mầm và sản xuất kháng thể.
- OX40 (CD134) và OX40L (CD252): Tương tác OX40-OX40L thúc đẩy sự sống sót và tăng sinh của tế bào T, đặc biệt là tế bào T nhớ.
- 4-1BB (CD137) và 4-1BBL: Con đường 4-1BB chủ yếu tham gia vào hoạt hóa tế bào T độc tế bào (CTL) và đóng vai trò trong miễn dịch chống khối u.
- CD40 và CD40L (CD154): CD40 được biểu hiện trên APC, bao gồm cả tế bào B, tế bào đuôi gai và đại thực bào. Tương tác CD40-CD40L giúp hoạt hóa APC, tăng cường biểu hiện phân tử MHC và B7, và thúc đẩy sản xuất cytokine.
Đồng kích thích âm tính
Bên cạnh các tín hiệu đồng kích thích dương tính, còn có các tín hiệu đồng kích thích âm tính giúp kiểm soát và hạn chế phản ứng miễn dịch, ngăn ngừa các phản ứng tự miễn và tổn thương mô. Ngoài CTLA-4 và PD-1 đã được đề cập ở trên, các phân tử đồng kích thích âm tính khác bao gồm:
- BTLA (B and T Lymphocyte Attenuator): BTLA ức chế hoạt hóa tế bào T và tế bào B.
- TIM-3 (T-cell Immunoglobulin and Mucin domain-containing molecule-3): TIM-3 ức chế chức năng của tế bào Th1 và CTL.
- LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3): LAG-3 ức chế sự tăng sinh và chức năng hiệu ứng của tế bào T.
Mục tiêu điều trị
Các phân tử đồng kích thích là mục tiêu đầy hứa hẹn cho việc phát triển các liệu pháp miễn dịch mới. Các kháng thể đơn dòng nhằm mục tiêu các điểm kiểm soát miễn dịch như CTLA-4 và PD-1 đã được phê duyệt để điều trị một số loại ung thư. Các chiến lược điều trị khác đang được nghiên cứu bao gồm:
- Kích thích đồng kích thích: Tăng cường các tín hiệu đồng kích thích dương tính có thể giúp cải thiện hiệu quả của vắc-xin và liệu pháp miễn dịch chống ung thư.
- Ức chế đồng kích thích: Ức chế các tín hiệu đồng kích thích âm tính có thể giúp tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại ung thư và các bệnh nhiễm trùng mãn tính.
[/custom_textbox]