Đồng phân xoắn (Atropisomer)

Đồng phân xoắn (atropisomer) là một loại đồng phân lập thể phát sinh do sự quay bị hạn chế quanh một liên kết đơn. Sự quay hạn chế này, thường do sự cản trở không gian lớn giữa các nhóm thế gắn vào hai nguyên tử tạo nên liên kết đơn, dẫn đến việc hình thành các đồng phân cấu hình ổn định có thể phân tách được ở nhiệt độ phòng.

Cơ chế hình thành

Sự quay quanh liên kết đơn thường diễn ra tự do. Tuy nhiên, khi các nhóm thế gắn với hai nguyên tử của liên kết đơn đủ lớn và cồng kềnh, chúng sẽ gây ra sự cản trở không gian đáng kể. Sự cản trở này làm tăng năng lượng cần thiết cho sự quay, dẫn đến việc liên kết bị “khóa” ở một số cấu hình nhất định. Các cấu hình này, nếu đủ ổn định để phân tách được, được gọi là atropisomer. Năng lượng cần thiết để vượt qua hàng rào năng lượng quay này được gọi là năng lượng hoạt hóa. Nếu năng lượng hoạt hóa đủ cao (thường lớn hơn 80 kJ/mol), các atropisomer có thể tồn tại dưới dạng các đồng phân riêng biệt ở nhiệt độ phòng. Thời gian tồn tại của các atropisomer phụ thuộc vào năng lượng hoạt hóa này, nhiệt độ và bản chất của dung môi.

Điều kiện hình thành đồng phân xoắn

Sự hình thành atropisomer phụ thuộc vào một số yếu tố, bao gồm:

Kích thước nhóm thế: Các nhóm thế lớn và cồng kềnh là yếu tố chính gây ra sự cản trở không gian. Nhóm thế càng lớn, rào cản quay càng cao và khả năng hình thành atropisomer càng lớn. Ví dụ, các nhóm thế như tert-butyl, i-propyl hay các nhóm aryl thường dẫn đến sự hình thành atropisomer.
Nhiệt độ: Ở nhiệt độ cao, năng lượng của phân tử tăng lên, có thể vượt qua rào cản quay và chuyển đổi giữa các atropisomer. Do đó, việc phân tách atropisomer thường được thực hiện ở nhiệt độ thấp. Nhiệt độ mà tại đó sự quay trở nên tự do được gọi là nhiệt độ liên hợp.

Ví dụ

Một ví dụ kinh điển về atropisomer là các dẫn xuất biphenyl được thế ở vị trí ortho. Ví dụ, xét hợp chất 6,6′-dinitro-2,2′-diphenic acid.

Công thức có thể được biểu diễn là: HOOC(NO₂)C₆H₃-C₆H₃(NO₂)COOH (Liên kết giữa 2 vòng benzen quay hạn chế)

Trong trường hợp này, các nhóm NO₂ và COOH ở vị trí ortho gây cản trở không gian đáng kể, ngăn cản sự quay tự do quanh liên kết C-C nối hai vòng benzen. Kết quả là, phân tử tồn tại dưới dạng hai atropisomer có thể phân tách được.

Phân loại

Đồng phân xoắn có thể được phân loại dựa trên trục đối xứng quay:

Enantiomer: Nếu hai atropisomer là ảnh đối xứng không chồng khít của nhau, chúng được gọi là enantiomer. Chúng có các tính chất vật lý (trừ khả năng quay mặt phẳng ánh sáng phân cực) và hóa học giống nhau.
Diastereomer: Nếu hai atropisomer không phải là ảnh đối xứng của nhau, chúng được gọi là diastereomer. Chúng có các tính chất vật lý và hóa học khác nhau. Sự khác biệt này có thể được sử dụng để phân tách chúng bằng các phương pháp sắc ký.

Tính chất và ứng dụng

Các atropisomer có thể có các tính chất vật lý và hóa học khác nhau, bao gồm điểm nóng chảy, điểm sôi, độ tan và hoạt tính quang học. Sự khác biệt về tính chất này cho phép phân tách các atropisomer bằng các phương pháp như sắc ký chiral. Atropisomer đóng vai trò quan trọng trong hóa học hữu cơ, đặc biệt là trong lĩnh vực hóa học lập thể, dược phẩm và khoa học vật liệu. Nhiều loại thuốc và chất xúc tác có chứa các trung tâm atropisomer, và việc kiểm soát cấu hình atropisomer có thể ảnh hưởng đáng kể đến hoạt tính sinh học hoặc khả năng xúc tác của chúng.

Chirality của Atropisomer

Như đã đề cập, atropisomer có thể tồn tại dưới dạng enantiomer hoặc diastereomer. Điều này phụ thuộc vào sự hiện diện của các yếu tố chiral khác trong phân tử. Nếu một atropisomer không có bất kỳ trung tâm chiral nào khác, và hai dạng xoay của nó là ảnh đối xứng không chồng khít, thì chúng là enantiomer. Ngược lại, nếu phân tử đã chứa một hoặc nhiều trung tâm chiral khác, hoặc nếu hai dạng xoay không phải là ảnh đối xứng của nhau, thì chúng là diastereomer.

Xác định Atropisomer

Việc xác định atropisomer thường được thực hiện bằng các kỹ thuật phân tích như sắc ký chiral, NMR, và tinh thể học tia X. Sắc ký chiral cho phép tách và định lượng các enantiomer hoặc diastereomer. NMR, đặc biệt là NMR nhiệt độ biến đổi, có thể được sử dụng để nghiên cứu động lực học của sự quay bị hạn chế và xác định rào cản năng lượng. Tinh thể học tia X cung cấp thông tin cấu trúc chi tiết về các atropisomer riêng lẻ.

Rào cản quay và sự racem hóa

Sự ổn định của atropisomer được đặc trưng bởi rào cản quay, là năng lượng cần thiết để chuyển đổi giữa các dạng xoay. Rào cản quay càng cao, atropisomer càng ổn định ở nhiệt độ phòng. Quá trình chuyển đổi giữa các enantiomer atropisomer được gọi là racem hóa. Tốc độ racem hóa phụ thuộc vào nhiệt độ và rào cản quay.

Atropisomer trong hóa dược

Atropisomer đóng vai trò quan trọng trong hóa dược, vì hoạt tính sinh học của một loại thuốc thường phụ thuộc vào cấu hình không gian của nó. Nhiều loại thuốc tồn tại dưới dạng atropisomer, và chỉ một trong các atropisomer có thể có hoạt tính mong muốn. Ví dụ, một số thuốc chống ung thư và thuốc kháng viêm là atropisomer. Do đó, việc tổng hợp và tinh chế các atropisomer mong muốn là rất quan trọng trong phát triển thuốc.

Ví dụ về Atropisomer trong tự nhiên

Atropisomer cũng được tìm thấy trong tự nhiên. Một ví dụ nổi bật là vancomycin, một loại kháng sinh glycopeptide được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn Gram dương. Vancomycin chứa một số liên kết atropisomeric góp phần vào hoạt tính sinh học của nó. Một ví dụ khác là (-)-BINOL ((-)-1,1′-Bi-2-naphthol), một hợp chất atropisomeric được sử dụng rộng rãi làm ligand chiral trong xúc tác bất đối xứng.

Tóm tắt về Đồng phân xoắn

Đồng phân xoắn (atropisomer) là các đồng phân lập thể phát sinh do sự quay bị hạn chế quanh một liên kết đơn. Sự quay bị hạn chế này là do sự cản trở steric giữa các nhóm thế cồng kềnh gắn với hai nguyên tử tạo nên liên kết. Điều này dẫn đến sự hình thành các cấu dạng ổn định, có thể phân tách được ở nhiệt độ phòng. Kích thước của các nhóm thế đóng vai trò quan trọng trong việc xác định rào cản quay và do đó, sự ổn định của atropisomer. Nhóm thế càng lớn, rào cản quay càng cao và atropisomer càng ổn định.

Atropisomer có thể tồn tại dưới dạng enantiomer hoặc diastereomer. Nếu hai atropisomer là ảnh đối xứng không chồng khít của nhau, chúng là enantiomer. Nếu chúng không phải là ảnh đối xứng của nhau, chúng là diastereomer. Việc xác định atropisomer có thể được thực hiện bằng các kỹ thuật khác nhau như sắc ký chiral, NMR và tinh thể học tia X.

Rào cản quay là năng lượng cần thiết để chuyển đổi giữa các dạng xoay của atropisomer. Rào cản này ảnh hưởng đến tốc độ racem hóa, tức là quá trình chuyển đổi giữa các enantiomer atropisomer. Nhiệt độ đóng một vai trò quan trọng trong racem hóa; nhiệt độ cao hơn dẫn đến tốc độ racem hóa nhanh hơn.

Atropisomer có tầm quan trọng đáng kể trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là trong hóa dược. Hoạt tính sinh học của một phân tử thường phụ thuộc vào cấu hình không gian của nó, và các atropisomer khác nhau của cùng một phân tử có thể biểu hiện các hoạt tính sinh học khác nhau. Do đó, việc hiểu và kiểm soát tính atropisomer là rất quan trọng trong việc thiết kế và phát triển thuốc. Ví dụ về các phân tử có atropisomer trong tự nhiên, như vancomycin, làm nổi bật thêm tầm quan trọng của hiện tượng này trong các hệ thống sinh học.

Tài liệu tham khảo:

Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Mander, L. N. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994.
Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Organic Chemistry; Oxford University Press: Oxford, 2001.
Anslyn, E. V.; Dougherty, D. A. Modern Physical Organic Chemistry; University Science Books: Sausalito, CA, 2006.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài biphenyl, còn có những hệ thống phân tử nào khác có thể biểu hiện tính atropisomer?

Trả lời: Tính atropisomer không chỉ giới hạn ở các dẫn xuất biphenyl. Nó cũng có thể xảy ra trong các hệ thống khác như allenes, spirans, và các hợp chất vòng lớn với các nhóm thế cồng kềnh. Ví dụ, các dẫn xuất của dibenzo[c,g]phenanthrene cũng có thể tồn tại dưới dạng atropisomer.

Làm thế nào để xác định rào cản năng lượng quay của một atropisomer?

Trả lời: Rào cản năng lượng quay có thể được xác định bằng các phương pháp thực nghiệm như NMR nhiệt độ biến đổi (VT-NMR) hoặc bằng các tính toán lý thuyết sử dụng các phương pháp hóa học lượng tử. VT-NMR theo dõi sự thay đổi trong phổ NMR khi nhiệt độ thay đổi, cho phép tính toán rào cản hoạt hóa cho sự quay.

Vai trò của nhiệt độ trong sự racem hóa của atropisomer là gì?

Trả lời: Nhiệt độ đóng vai trò quan trọng trong sự racem hóa của atropisomer. Khi nhiệt độ tăng, năng lượng động học của các phân tử tăng, làm tăng xác suất vượt qua rào cản năng lượng quay. Do đó, tốc độ racem hóa tăng theo nhiệt độ.

Làm thế nào để tổng hợp có chọn lọc một atropisomer cụ thể?

Trả lời: Tổng hợp có chọn lọc một atropisomer cụ thể có thể là một thách thức và thường yêu cầu các chiến lược tổng hợp bất đối xứng. Các phương pháp này có thể bao gồm việc sử dụng các chất phụ gia chiral, xúc tác chiral hoặc các chất trung gian chiral để định hướng phản ứng theo hướng hình thành atropisomer mong muốn.

Ngoài hóa dược, atropisomer còn có ứng dụng nào khác không?

Trả lời: Ngoài hóa dược, atropisomer còn tìm thấy ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác như khoa học vật liệu (ví dụ: trong việc thiết kế các tinh thể lỏng và polyme chiral), hóa học siêu phân tử (ví dụ: trong việc xây dựng các cảm biến và thiết bị phân tử), và xúc tác bất đối xứng (ví dụ: trong việc phát triển các chất xúc tác cho các phản ứng tổng hợp hữu cơ chọn lọc enantio).

Một số điều thú vị về Đồng phân xoắn

Tên gọi “atropisomer” xuất phát từ tiếng Hy Lạp a (không) và tropos (quay), nghĩa là “không quay”. Điều này phản ánh chính xác tính chất quan trọng nhất của atropisomer: sự hạn chế quay quanh một liên kết đơn.
Không phải lúc nào các nhóm thế cực lớn mới tạo ra atropisomer. Đôi khi, ngay cả các nhóm thế tương đối nhỏ cũng có thể gây ra sự cản trở steric đủ để tạo ra atropisomer, đặc biệt nếu chúng được đặt ở các vị trí cụ thể trong phân tử, làm tăng sự tương tác không gian.
Atropisomerism có thể ảnh hưởng đến màu sắc của một hợp chất. Một số atropisomer có thể hấp thụ ánh sáng ở các bước sóng khác nhau, dẫn đến sự khác biệt về màu sắc giữa các dạng xoay.
Việc phân tách các atropisomer có thể là một thách thức. Do sự tương đồng về cấu trúc của chúng, việc tách các atropisomer thường yêu cầu các kỹ thuật sắc ký chiral tiên tiến.
Atropisomerism có thể được sử dụng để tạo ra các chất xúc tác bất đối xứng hiệu quả. Sự sắp xếp không gian cố định của các nhóm chức trong một atropisomer có thể tạo ra một môi trường chiral xung quanh trung tâm hoạt động của chất xúc tác, cho phép xúc tác chọn lọc enantio.
Atropisomerism có thể đóng một vai trò trong việc gấp protein. Sự quay bị hạn chế quanh các liên kết peptit có thể góp phần vào sự ổn định của cấu trúc protein ba chiều.
Một số atropisomer có thể chuyển đổi giữa các dạng xoay ở nhiệt độ phòng, trong khi những atropisomer khác lại ổn định hơn và yêu cầu nhiệt độ cao hơn để racem hóa. Điều này phụ thuộc vào rào cản năng lượng cho sự quay. Có những trường hợp atropisomer được coi là ổn định ở nhiệt độ phòng nếu thời gian bán hủy racem hóa của chúng lớn hơn 1000 giây.
Atropisomerism là một lĩnh vực nghiên cứu đang phát triển, với các ứng dụng mới trong hóa học, khoa học vật liệu và y học đang được khám phá liên tục.