Đột biến gây ung thư (Oncogenic mutation)

Các gen bị ảnh hưởng bởi đột biến gây ung thư

Đột biến gây ung thư thường ảnh hưởng đến hai loại gen chính:

• Proto-oncogenes: Đây là những gen bình thường kiểm soát sự phát triển và biệt hóa tế bào. Khi bị đột biến, chúng trở thành oncogenes, hoạt động như một “chân ga” bị kẹt, thúc đẩy sự phân chia tế bào không kiểm soát. Một số ví dụ về proto-oncogenes bao gồm RAS, MYC, và ERK. Các đột biến ở proto-oncogenes thường là đột biến điểm, chèn, hoặc khuếch đại gen, dẫn đến tăng hoạt động của protein được mã hóa.
• Tumor suppressor genes (Gen ức chế khối u): Đây là những gen hoạt động như “phanh” của sự tăng trưởng tế bào, ức chế sự phân chia tế bào quá mức và sửa chữa DNA bị hư hỏng. Khi bị đột biến, các gen này mất chức năng, cho phép tế bào phân chia không kiểm soát. Ví dụ về tumor suppressor genes bao gồm TP53, BRCA1, và BRCA2. Các đột biến ở tumor suppressor genes thường là mất đoạn, đột biến điểm làm mất chức năng protein, hoặc bất hoạt biểu hiện gen.

Các loại đột biến gây ung thư

Có nhiều loại đột biến có thể dẫn đến ung thư, bao gồm:

• Đột biến điểm (Point mutations): Thay đổi một nucleotide duy nhất trong trình tự DNA. Ví dụ: thay thế, thêm hoặc mất một base. Các đột biến điểm có thể thay đổi codon và dẫn đến sự thay thế axit amin trong protein, ảnh hưởng đến chức năng của protein.
• Chuyển đoạn nhiễm sắc thể (Chromosomal translocations): Sự sắp xếp lại vật chất di truyền giữa các nhiễm sắc thể khác nhau. Điều này có thể dẫn đến sự hình thành các gen dung hợp, mã hóa cho các protein bất thường thúc đẩy sự tăng trưởng của ung thư. Ví dụ, chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 9 và 22 tạo ra gen dung hợp BCR-ABL trong bệnh bạch cầu myeloid mãn tính.
• Khuếch đại gen (Gene amplification): Sự gia tăng số lượng bản sao của một gen cụ thể, dẫn đến sản xuất quá mức protein được mã hóa bởi gen đó. Ví dụ, khuếch đại gen HER2 trong ung thư vú dẫn đến tăng sinh tế bào không kiểm soát.
• Mất đoạn nhiễm sắc thể (Chromosomal deletions): Mất một đoạn nhiễm sắc thể, có thể loại bỏ các tumor suppressor genes quan trọng. Ví dụ, mất đoạn ở nhiễm sắc thể 17p thường liên quan đến mất gen TP53.
• Đột biến mất đoạn (Deletion mutations): Mất một hoặc nhiều nucleotide trong trình tự DNA. Điều này có thể làm thay đổi khung đọc dịch mã và dẫn đến protein bị cắt ngắn hoặc không có chức năng.
• Đột biến chèn (Insertion mutations): Thêm một hoặc nhiều nucleotide vào trình tự DNA. Tương tự như đột biến mất đoạn, đột biến chèn cũng có thể thay đổi khung đọc dịch mã và ảnh hưởng đến protein được tạo ra.

Nguyên nhân gây ra đột biến gây ung thư

Các đột biến gây ung thư có thể được gây ra bởi nhiều yếu tố, bao gồm:

• Yếu tố di truyền: Một số người được thừa hưởng các đột biến gen làm tăng nguy cơ ung thư. Ví dụ, đột biến ở gen BRCA1 và BRCA2 làm tăng nguy cơ ung thư vú và buồng trứng.
• Các tác nhân gây ung thư môi trường: Tiếp xúc với các chất gây ung thư như khói thuốc lá, bức xạ tia cực tím và một số hóa chất có thể gây ra đột biến DNA.
• Lỗi trong quá trình sao chép DNA: Đôi khi, các lỗi xảy ra trong quá trình sao chép DNA, dẫn đến đột biến. Mặc dù cơ chế sửa chữa DNA tồn tại, nhưng chúng không phải lúc nào cũng hiệu quả.
• Viêm nhiễm mãn tính: Viêm mãn tính có thể gây tổn thương DNA và làm tăng nguy cơ ung thư. Ví dụ, viêm gan B mãn tính làm tăng nguy cơ ung thư gan.

Ý nghĩa lâm sàng

Việc xác định các đột biến gây ung thư có ý nghĩa quan trọng đối với:

• Chẩn đoán: Một số đột biến gây ung thư có thể được sử dụng làm dấu ấn sinh học để chẩn đoán ung thư. Ví dụ, đột biến BRAF trong u hắc tố.
• Điều trị: Việc nhắm mục tiêu các đột biến gây ung thư cụ thể với các liệu pháp nhắm mục tiêu có thể dẫn đến các phương pháp điều trị ung thư hiệu quả hơn. Ví dụ, thuốc ức chế tyrosine kinase được sử dụng để điều trị ung thư phổi với đột biến EGFR.
• Dự đoán: Một số đột biến gây ung thư có thể cung cấp thông tin về tiên lượng của bệnh nhân và khả năng đáp ứng với điều trị.

Tóm lại, đột biến gây ung thư là những thay đổi trong DNA góp phần vào sự phát triển của ung thư. Hiểu biết về các đột biến này là rất quan trọng để phát triển các chiến lược phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị ung thư hiệu quả.

Các cơ chế hoạt động của oncogene

Khi proto-oncogene bị biến đổi thành oncogene, chúng có thể ảnh hưởng đến nhiều quá trình tế bào, dẫn đến sự tăng sinh không kiểm soát. Một số cơ chế phổ biến bao gồm:

• Tăng sinh tín hiệu: Oncogene có thể kích hoạt liên tục các con đường truyền tín hiệu thúc đẩy sự phân chia tế bào, ngay cả khi không có tín hiệu tăng trưởng bên ngoài. Ví dụ, oncogene RAS đột biến có thể liên tục kích hoạt con đường MAPK, dẫn đến tăng sinh tế bào.
• Ức chế apoptosis: Apoptosis là một quá trình chết tế bào theo chương trình, giúp loại bỏ các tế bào bị hư hỏng hoặc không cần thiết. Oncogene có thể ức chế apoptosis, cho phép các tế bào ung thư tồn tại và nhân lên. Ví dụ, oncogene BCL-2 có thể ức chế apoptosis bằng cách ngăn chặn sự giải phóng cytochrome c từ ty thể.
• Thúc đẩy sự hình thành mạch máu: Các khối u cần nguồn cung cấp máu để phát triển. Oncogene có thể kích thích sự hình thành mạch máu mới (angiogenesis), cung cấp chất dinh dưỡng và oxy cho khối u. Ví dụ, oncogene VEGF có thể thúc đẩy angiogenesis bằng cách kích thích sự tăng trưởng của các tế bào nội mô.
• Xâm lấn và di căn: Oncogene có thể thúc đẩy khả năng xâm lấn của tế bào ung thư vào các mô xung quanh và di căn đến các bộ phận khác của cơ thể. Ví dụ, oncogene MMPs có thể phân hủy chất nền ngoại bào, tạo điều kiện cho tế bào ung thư xâm lấn.

Sự tương tác giữa các đột biến

Ung thư thường là kết quả của sự tích lũy nhiều đột biến trong cả proto-oncogenes và tumor suppressor genes. Sự kết hợp của các đột biến này góp phần vào sự phát triển và tiến triển của ung thư.

Ví dụ về một số đột biến gây ung thư phổ biến:

• Đột biến KRAS: KRAS là một proto-oncogene thường bị đột biến trong nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư phổi, ung thư đại trực tràng và ung thư tuyến tụy.
• Đột biến TP53: TP53 là một tumor suppressor gene quan trọng, thường bị đột biến trong hơn một nửa số trường hợp ung thư ở người.
• Đột biến BRCA1/2: BRCA1 và BRCA2 là các tumor suppressor genes liên quan đến sửa chữa DNA. Đột biến ở các gen này làm tăng nguy cơ ung thư vú và ung thư buồng trứng.

Các phương pháp nghiên cứu đột biến gây ung thư:

Các nhà khoa học sử dụng nhiều phương pháp để nghiên cứu đột biến gây ung thư, bao gồm:

• Sắp xếp trình tự DNA (DNA sequencing): Xác định trình tự chính xác của các nucleotide trong DNA, cho phép phát hiện các đột biến. Các kỹ thuật sequencing thế hệ mới (NGS) cho phép sequencing nhanh chóng và hiệu quả chi phí của toàn bộ bộ gen.
• PCR (Polymerase chain reaction): Khuếch đại các đoạn DNA cụ thể, giúp phát hiện các đột biến ở mức độ thấp. PCR thường được sử dụng để xác định các đột biến cụ thể đã biết.
• FISH (Fluorescence in situ hybridization): Sử dụng các đầu dò huỳnh quang để phát hiện các bất thường nhiễm sắc thể, bao gồm chuyển đoạn và khuếch đại gen. FISH có thể được sử dụng trên các mẫu tế bào hoặc mô.
• Immunohistochemistry (IHC): Sử dụng các kháng thể để phát hiện các protein cụ thể trong các mẫu mô, có thể cung cấp thông tin về trạng thái của các oncogenes và tumor suppressor genes. IHC thường được sử dụng trong chẩn đoán bệnh lý.

• Weinberg, R. A. (2014). The biology of cancer. Garland Science.
• Vogelstein, B., & Kinzler, K. W. (2015). The genetic basis of human cancer. McGraw-Hill Medical.
• Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 646-674.

Câu hỏi và Giải đáp

Làm thế nào để phân biệt giữa một đột biến gây ung thư (oncogenic mutation) và một đột biến gen thông thường?

Trả lời: Đột biến gen thông thường có thể xảy ra ở bất kỳ vùng nào trên DNA và không nhất thiết dẫn đến ung thư. Chúng có thể là vô hại, có lợi, hoặc chỉ gây ra những thay đổi nhỏ trong kiểu hình. Ngược lại, đột biến gây ung thư đặc biệt ảnh hưởng đến các gen kiểm soát tăng trưởng và phân chia tế bào (proto-oncogenes và tumor suppressor genes), dẫn đến sự tăng sinh tế bào không kiểm soát và hình thành khối u.

Liệu pháp nhắm mục tiêu (targeted therapy) hoạt động như thế nào trong việc điều trị ung thư dựa trên các đột biến gây ung thư?

Trả lời: Liệu pháp nhắm mục tiêu được thiết kế để nhắm vào các protein cụ thể được tạo ra bởi các oncogene hoặc do mất chức năng của tumor suppressor gene. Ví dụ, nếu một bệnh nhân ung thư có đột biến BRAF cụ thể, bác sĩ có thể kê toa một loại thuốc ức chế hoạt động của protein BRAF đột biến, do đó làm chậm sự tăng trưởng của khối u.

Ngoài các yếu tố di truyền và môi trường, còn yếu tố nào khác có thể góp phần vào sự xuất hiện của đột biến gây ung thư?

Trả lời: Một số yếu tố khác có thể góp phần vào sự xuất hiện của đột biến gây ung thư bao gồm: viêm nhiễm mãn tính, stress oxy hóa (sự mất cân bằng giữa các gốc tự do và chất chống oxy hóa trong cơ thể), và các lỗi ngẫu nhiên trong quá trình sao chép DNA. Tuổi tác cũng là một yếu tố quan trọng, vì càng lớn tuổi, chúng ta càng tích lũy nhiều đột biến hơn trong tế bào.

Làm thế nào các nhà nghiên cứu xác định được một đột biến cụ thể có phải là đột biến gây ung thư hay không?

Trả lời: Các nhà nghiên cứu sử dụng nhiều phương pháp để xác định xem một đột biến có phải là đột biến gây ung thư hay không, bao gồm: nghiên cứu trong ống nghiệm (in vitro) trên tế bào ung thư, nghiên cứu trên động vật (in vivo), và phân tích dữ liệu di truyền từ bệnh nhân ung thư. Họ tìm kiếm các đột biến xuất hiện thường xuyên trong các tế bào ung thư và đánh giá tác động của các đột biến này lên sự tăng trưởng và phân chia tế bào.

Vai trò của công nghệ CRISPR-Cas9 trong việc nghiên cứu và điều trị ung thư liên quan đến đột biến gây ung thư là gì?

Trả lời: Công nghệ CRISPR-Cas9 là một công cụ chỉnh sửa gen mạnh mẽ cho phép các nhà nghiên cứu thay đổi DNA một cách chính xác. Trong bối cảnh ung thư, CRISPR có thể được sử dụng để nghiên cứu chức năng của các oncogene và tumor suppressor gene bằng cách tạo ra các đột biến cụ thể trong tế bào. Trong tương lai, CRISPR cũng có thể được sử dụng để điều trị ung thư bằng cách sửa chữa các đột biến gây ung thư hoặc bằng cách tăng cường khả năng của hệ thống miễn dịch để nhận ra và tiêu diệt các tế bào ung thư.