Đột biến mất đoạn (Deletion mutation)

Nguyên nhân gây đột biến mất đoạn

Đột biến mất đoạn có thể phát sinh do nhiều nguyên nhân, bao gồm:

• Lỗi trong sao chép DNA: Trong quá trình sao chép, đôi khi enzyme polymerase có thể “bỏ qua” một đoạn DNA, dẫn đến việc đoạn này không được sao chép vào chuỗi mới. Điều này có thể xảy ra do cấu trúc DNA phức tạp hoặc do sự hiện diện của các chất ức chế polymerase.
• Sự tái tổ hợp không tương đồng (Non-homologous recombination): Đây là quá trình trao đổi vật liệu di truyền giữa các nhiễm sắc thể không tương đồng. Nếu quá trình này xảy ra không chính xác, nó có thể dẫn đến mất đoạn trên một nhiễm sắc thể. Các đoạn DNA có trình tự lặp lại có thể làm tăng khả năng tái tổ hợp không tương đồng và dẫn đến mất đoạn.
• Các tác nhân gây đột biến: Một số tác nhân vật lý (như bức xạ ion hóa) và hóa học (như một số chất gây ung thư) có thể gây ra đứt gãy DNA. Nếu các đứt gãy này không được sửa chữa chính xác, chúng có thể dẫn đến mất đoạn. Cơ chế sửa chữa DNA bị lỗi cũng có thể góp phần vào việc mất đoạn.
• Các yếu tố di chuyển (Transposable elements): Đây là những đoạn DNA có khả năng di chuyển trong bộ gen. Khi chúng di chuyển, chúng có thể mang theo một đoạn DNA lân cận, gây ra mất đoạn ở vị trí ban đầu. Hoạt động của các yếu tố di chuyển có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố môi trường và di truyền.

Ảnh hưởng của đột biến mất đoạn

Mức độ nghiêm trọng của đột biến mất đoạn phụ thuộc vào kích thước của đoạn bị mất và các gen chứa trong đoạn đó.

• Mất đoạn nhỏ: Nếu chỉ một vài nucleotide bị mất, ảnh hưởng có thể không đáng kể, đặc biệt nếu đoạn bị mất nằm trong vùng không mã hóa. Tuy nhiên, nếu đột biến xảy ra trong vùng mã hóa, nó có thể gây ra dịch khung đọc (frameshift mutation), làm thay đổi hoàn toàn trình tự amino acid của protein được tạo ra. Ví dụ: Chuỗi DNA ban đầu là ATG-GCT-TCA, mã hóa cho Met-Ala-Ser. Nếu mất nucleotide G thứ hai (ATG-CTT-CA), khung đọc sẽ bị dịch chuyển và chuỗi amino acid trở thành Met-Leu-X (với X là amino acid được mã hóa bởi codon TCA bị dịch chuyển), ảnh hưởng đến chức năng của protein. Đột biến mất đoạn nhỏ cũng có thể làm mất hoặc thay đổi vị trí của các đoạn điều hòa gen, ảnh hưởng đến mức độ biểu hiện của gen.
• Mất đoạn lớn: Mất đoạn lớn thường có ảnh hưởng nghiêm trọng hơn, đặc biệt nếu đoạn bị mất chứa nhiều gen. Điều này có thể dẫn đến mất chức năng của các gen đó, gây ra các bệnh di truyền hoặc dị tật bẩm sinh. Một số ví dụ về các bệnh do mất đoạn bao gồm hội chứng Cri du chat (mất đoạn trên nhiễm sắc thể 5), hội chứng Williams (mất đoạn trên nhiễm sắc thể 7) và một số loại ung thư.

Phát hiện đột biến mất đoạn

Đột biến mất đoạn có thể được phát hiện bằng nhiều phương pháp phân tử khác nhau, bao gồm:

• Phân tích karyotype: Phương pháp này cho phép quan sát cấu trúc nhiễm sắc thể và phát hiện các mất đoạn lớn. Tuy nhiên, karyotype thường không thể phát hiện các mất đoạn nhỏ.
• Kỹ thuật lai tại chỗ huỳnh quang (FISH): Sử dụng các đoạn DNA đánh dấu huỳnh quang để xác định vị trí của các gen cụ thể trên nhiễm sắc thể. FISH có thể phát hiện các mất đoạn nhỏ hơn so với karyotype.
• So sánh trình tự DNA: So sánh trình tự DNA của cá thể bị đột biến với trình tự DNA chuẩn để xác định các vùng bị mất. Đây là phương pháp chính xác nhất để phát hiện và xác định kích thước của mất đoạn.
• PCR (Polymerase Chain Reaction): Kỹ thuật này có thể được sử dụng để khuếch đại các đoạn DNA cụ thể và phát hiện mất đoạn dựa trên sự khác biệt về kích thước sản phẩm PCR. PCR đặc biệt hữu ích để phát hiện các mất đoạn nhỏ. Một số biến thể của PCR, chẳng hạn như Multiplex PCR và qPCR, có thể được sử dụng để tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này.

Ứng dụng trong nghiên cứu

Nghiên cứu về đột biến mất đoạn đóng vai trò quan trọng trong nhiều lĩnh vực, bao gồm:

• Di truyền học người: Xác định các đột biến mất đoạn liên quan đến các bệnh di truyền, từ đó phát triển các phương pháp chẩn đoán và điều trị. Việc xác định các mất đoạn liên quan đến bệnh di truyền giúp cho việc sàng lọc và tư vấn di truyền.
• Di truyền học ung thư: Nhiều loại ung thư có liên quan đến đột biến mất đoạn trong các gen ức chế khối u. Việc nghiên cứu các mất đoạn này giúp hiểu rõ hơn về cơ chế phát triển ung thư và phát triển các liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu.
• Di truyền học thực vật: Tạo ra các giống cây trồng mới có năng suất cao hơn hoặc kháng bệnh tốt hơn bằng cách sử dụng đột biến mất đoạn. Kỹ thuật chỉnh sửa gen CRISPR-Cas9 có thể được sử dụng để tạo ra các đột biến mất đoạn có mục tiêu trong thực vật.
• Sinh học tiến hóa: Nghiên cứu đột biến mất đoạn giúp hiểu rõ hơn về quá trình tiến hóa của các loài. Mất đoạn có thể đóng vai trò quan trọng trong việc thích nghi với môi trường mới.

Đột biến mất đoạn so sánh với các loại đột biến khác

Đột biến mất đoạn khác với các loại đột biến gen khác như:

• Đột biến điểm (Point mutation): Chỉ thay đổi một nucleotide duy nhất. Đột biến điểm có thể là đột biến thay thế, đột biến chèn hoặc đột biến mất một nucleotide.
• Đột biến chèn (Insertion mutation): Thêm một hoặc nhiều nucleotide vào chuỗi DNA. Tương tự như mất đoạn, đột biến chèn cũng có thể gây ra dịch khung đọc.
• Đột biến đảo đoạn (Inversion mutation): Đảo ngược một đoạn DNA. Đột biến đảo đoạn có thể ảnh hưởng đến biểu hiện gen và tái tổ hợp.
• Đột biến lặp đoạn (Duplication mutation): Lặp lại một đoạn DNA. Đột biến lặp đoạn có thể cung cấp nguyên liệu cho tiến hóa bằng cách tạo ra các bản sao gen có thể tích lũy các đột biến bổ sung.

Mỗi loại đột biến đều có những cơ chế và ảnh hưởng riêng biệt. Sự kết hợp của các loại đột biến khác nhau có thể dẫn đến sự đa dạng di truyền và tiến hóa.

• Griffiths, A. J. F., et al. (2000). An Introduction to Genetic Analysis. 7th ed. New York: W. H. Freeman.
• Hartl, D. L., & Clark, A. G. (2007). Principles of Population Genetics. 4th ed. Sunderland, MA: Sinauer Associates.
• Snustad, D. P., & Simmons, M. J. (2012). Principles of Genetics. 6th ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons.
• Pierce, B. A. (2012). Genetics: A Conceptual Approach. 5th ed. New York: W. H. Freeman.

Câu hỏi và Giải đáp

Đột biến mất đoạn khác với đột biến điểm như thế nào về cơ chế và hậu quả?

Trả lời: Đột biến điểm chỉ thay đổi một nucleotide duy nhất (thay thế, thêm hoặc mất), trong khi đột biến mất đoạn loại bỏ một đoạn DNA, có thể dài từ một vài nucleotide đến một đoạn lớn chứa nhiều gen. Về hậu quả, đột biến điểm có thể không gây ảnh hưởng, thay đổi một amino acid duy nhất, hoặc tạo codon dừng. Đột biến mất đoạn thường có hậu quả nghiêm trọng hơn, đặc biệt nếu đoạn bị mất chứa nhiều gen quan trọng hoặc gây ra dịch khung đọc.

Làm thế nào để phân biệt đột biến mất đoạn với đột biến đảo đoạn khi phân tích trình tự DNA?

Trả lời: Khi phân tích trình tự DNA, đột biến mất đoạn được nhận biết bằng việc thiếu một đoạn nucleotide so với trình tự chuẩn. Ngược lại, đột biến đảo đoạn thể hiện bằng việc một đoạn DNA bị đảo ngược 180 độ so với trình tự chuẩn, nhưng không bị mất nucleotide.

Vai trò của đột biến mất đoạn trong tiến hóa là gì? Cho ví dụ cụ thể.

Trả lời: Mặc dù thường có hại, đột biến mất đoạn đôi khi có thể mang lại lợi ích tiến hóa bằng cách loại bỏ các gen bất lợi hoặc tạo ra các biến thể gen mới. Ví dụ, một số quần thể người có đột biến mất đoạn 32 cặp base trong gen CCR5, khiến họ kháng lại virus HIV.

Nếu một đột biến mất đoạn xảy ra trong intron (vùng không mã hóa), liệu nó có ảnh hưởng đến sản phẩm protein cuối cùng không? Giải thích.

Trả lời: Mặc dù intron không trực tiếp mã hóa protein, đột biến mất đoạn trong intron vẫn có thể ảnh hưởng đến quá trình xử lý RNA (RNA splicing). Nếu đột biến ảnh hưởng đến các vị trí nhận biết của spliceosome, nó có thể dẫn đến việc loại bỏ exon (vùng mã hóa) hoặc giữ lại intron trong mRNA trưởng thành, gây ra thay đổi trong protein được tạo ra.

Ngoài phân tích karyotype và FISH, còn phương pháp nào khác để phát hiện đột biến mất đoạn? Mô tả ngắn gọn nguyên lý của phương pháp đó.

Trả lời: Một phương pháp khác là MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification). Nguyên lý của MLPA dựa trên việc sử dụng các cặp probe đặc hiệu cho vùng DNA cần phân tích. Các probe này sẽ lai với DNA mẫu, sau đó được nối lại với nhau. Sản phẩm nối sau đó được khuếch đại bằng PCR. Nếu có đột biến mất đoạn, lượng sản phẩm PCR sẽ ít hơn so với mẫu chuẩn, từ đó phát hiện được đột biến. MLPA có thể phát hiện các mất đoạn nhỏ mà karyotype và FISH khó phát hiện.