Đột biến vô nghĩa (Nonsense mutation)

Cơ chế:

Đột biến vô nghĩa xảy ra khi một thay đổi trong một nucleotide của DNA dẫn đến sự thay đổi trong codon tương ứng trên mRNA. Cụ thể, codon mã hóa một axit amin có thể bị biến đổi thành một trong ba codon kết thúc:

• UAG (amber)
• UAA (ochre)
• UGA (opal)

Ví dụ: Giả sử một đoạn DNA bình thường có trình tự là ATG ACT CAG. Đoạn DNA này sau khi phiên mã sẽ cho ra mRNA với trình tự AUG ACU CAG, mã hóa cho chuỗi axit amin Met-Thr-Gln. Nếu xảy ra đột biến vô nghĩa tại nucleotide thứ hai của codon thứ hai (ACT), ví dụ C bị thay đổi thành T, thì codon mới sẽ là ATT. Sau khi phiên mã, codon trên mRNA sẽ là AUU, mã hoá cho axit amin Ile (Isoleucine), dẫn đến sự thay đổi trong chuỗi axit amin. Tuy nhiên, nếu nucleotide thứ hai của codon thứ hai (ACT) bị thay đổi thành A, thì codon mới sẽ là AAT. Sau khi phiên mã, codon trên mRNA sẽ là UAA (codon ochre – một codon stop). Trong trường hợp này, quá trình dịch mã sẽ dừng lại tại codon này, tạo ra một protein bị cắt ngắn chỉ gồm axit amin Met. Sự thay đổi này minh hoạ rõ tác động của đột biến vô nghĩa lên protein được tạo thành.

Hậu quả

Hậu quả của đột biến vô nghĩa phụ thuộc vào vị trí của codon kết thúc sớm trong gen. Nói chung, đột biến vô nghĩa xảy ra càng gần đầu gen thì protein tạo ra càng ngắn và càng ít có khả năng hoạt động.

Tác động lên protein và sinh vật:

• Protein bị cắt ngắn: Đột biến vô nghĩa dẫn đến sự tổng hợp một protein bị cắt ngắn, thiếu một phần hoặc toàn bộ vùng chức năng.
• Mất chức năng protein: Protein bị cắt ngắn thường không có chức năng hoặc chức năng bị suy giảm nghiêm trọng. Điều này xảy ra do protein mất đi các domain quan trọng cho hoạt động của nó.
• Suy giảm chức năng sinh vật: Sự mất chức năng của protein có thể gây ra các hậu quả nghiêm trọng cho sinh vật, tùy thuộc vào vai trò của protein đó. Ví dụ, nếu protein bị ảnh hưởng tham gia vào quá trình trao đổi chất thiết yếu, đột biến có thể gây chết.
• Bệnh di truyền: Nhiều bệnh di truyền ở người là do đột biến vô nghĩa, ví dụ như xơ nang, loạn dưỡng cơ Duchenne, và một số dạng bệnh ung thư.

Ví dụ bệnh di truyền do đột biến vô nghĩa:

• Xơ nang: Đột biến vô nghĩa trong gen CFTR có thể dẫn đến protein CFTR bị cắt ngắn và không có chức năng, gây ra bệnh xơ nang. Protein CFTR bình thường đóng vai trò quan trọng trong vận chuyển ion clorua qua màng tế bào.
• Loạn dưỡng cơ Duchenne: Một số đột biến vô nghĩa trong gen dystrophin gây ra bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne. Dystrophin là một protein quan trọng cho cấu trúc và chức năng của cơ.

Phân biệt với các loại đột biến khác

Đột biến vô nghĩa cần được phân biệt với các loại đột biến điểm khác như đột biến sai nghĩa (missense mutation) và đột biến đồng nghĩa (silent mutation).

• Đột biến sai nghĩa: Thay đổi một codon dẫn đến việc mã hóa cho một axit amin khác. Điều này có thể ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của protein.
• Đột biến đồng nghĩa: Thay đổi một codon nhưng vẫn mã hóa cho cùng một axit amin. Đột biến này thường không ảnh hưởng đến chức năng của protein.

Nghiên cứu và ứng dụng

Việc hiểu rõ về đột biến vô nghĩa có ý nghĩa quan trọng trong nghiên cứu di truyền học, sinh học phân tử và y học. Nghiên cứu về đột biến vô nghĩa giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cơ chế gây bệnh của nhiều bệnh di truyền và tìm kiếm các phương pháp điều trị hiệu quả. Một số phương pháp điều trị tiềm năng nhằm vào việc khắc phục hậu quả của đột biến vô nghĩa, ví dụ như liệu pháp gen hoặc sử dụng các phân tử nhỏ để bỏ qua codon kết thúc sớm.

Các cơ chế sửa chữa đột biến vô nghĩa

Mặc dù đột biến vô nghĩa thường gây hại, tế bào có một số cơ chế để giảm thiểu tác động của chúng.

Phân rã mRNA qua trung gian codon vô nghĩa (NMD):

Một cơ chế quan trọng là phân rã mRNA qua trung gian codon vô nghĩa (NMD – nonsense-mediated mRNA decay). NMD là một quá trình giám sát chất lượng mRNA, giúp phát hiện và phân hủy các mRNA chứa codon kết thúc sớm. Điều này giúp ngăn chặn sự tổng hợp các protein bị cắt ngắn, có thể gây độc cho tế bào. Tuy nhiên, NMD không phải lúc nào cũng hiệu quả và một số mRNA chứa codon vô nghĩa vẫn có thể được dịch mã.

Đọc qua codon vô nghĩa (translational readthrough):

Một cơ chế khác là đọc qua codon vô nghĩa (translational readthrough). Trong một số trường hợp, ribosome có thể “đọc qua” codon kết thúc sớm, kết hợp một axit amin vào chuỗi polypeptide và tiếp tục quá trình dịch mã. Điều này có thể xảy ra do sự hiện diện của các tRNA ức chế (suppressor tRNA) có thể nhận diện codon kết thúc và mang một axit amin. Tuy nhiên, quá trình đọc qua codon vô nghĩa thường không hiệu quả và có thể dẫn đến sự tổng hợp các protein có trình tự axit amin không chính xác.

Ứng dụng trong nghiên cứu và điều trị

Nghiên cứu về đột biến vô nghĩa có nhiều ứng dụng quan trọng trong nghiên cứu cơ bản và ứng dụng. Ví dụ:

• Nghiên cứu chức năng gen: Đột biến vô nghĩa có thể được sử dụng để nghiên cứu chức năng của một gen cụ thể bằng cách tạo ra các đột biến vô nghĩa trong gen đó và quan sát tác động của nó lên kiểu hình của sinh vật.
• Phát triển thuốc: Nghiên cứu về đột biến vô nghĩa có thể giúp phát triển các loại thuốc mới nhằm vào các protein cụ thể hoặc các quá trình tế bào liên quan đến đột biến vô nghĩa. Ví dụ, các nhà nghiên cứu đang phát triển các loại thuốc có thể kích hoạt quá trình đọc qua codon vô nghĩa để điều trị các bệnh di truyền do đột biến vô nghĩa. Một số thuốc này nhắm vào ribosome hoặc các yếu tố khác tham gia vào quá trình dịch mã.
• Chẩn đoán di truyền: Xác định đột biến vô nghĩa trong các gen cụ thể có thể được sử dụng để chẩn đoán các bệnh di truyền. Các xét nghiệm di truyền tìm kiếm các đột biến vô nghĩa có thể giúp chẩn đoán sớm và tư vấn di truyền.

• Lodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. Molecular Cell Biology. 4th edition. New York: W. H. Freeman; 2000. Section 11.6, Mutations: Types and Causes. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21578/
• Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th edition. New York: Garland Science; 2002. Chapter 7, Control of Gene Expression.
• Griffiths AJF, Miller JH, Suzuki DT, et al. An Introduction to Genetic Analysis. 7th edition. New York: W. H. Freeman; 2000. Nonsense Mutations.
• Frischmeyer PA, Dietz HC. Nonsense-mediated mRNA decay in health and disease. Hum Mol Genet. 2002;8(Suppl 2):R149-56.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài NMD và đọc qua codon vô nghĩa, còn cơ chế nào khác mà tế bào sử dụng để đối phó với đột biến vô nghĩa?

Trả lời: Có, ngoài NMD và đọc qua codon vô nghĩa, tế bào còn sử dụng một số cơ chế khác để giảm thiểu tác động của đột biến vô nghĩa, bao gồm:

• Sửa đổi mRNA: Một số enzyme có thể sửa đổi mRNA chứa codon vô nghĩa, ví dụ bằng cách thêm hoặc xóa nucleotide, để khôi phục lại trình tự mã hóa chính xác.
• Điều hòa biểu hiện gen: Tế bào có thể điều hòa biểu hiện của các gen khác để bù đắp cho sự mất chức năng của protein do đột biến vô nghĩa gây ra.
• Protein chaperone: Các protein chaperone có thể giúp protein bị cắt ngắn do đột biến vô nghĩa gấp cuộn đúng cách và ổn định, mặc dù chức năng của protein có thể bị suy giảm.

Làm thế nào để xác định một đột biến vô nghĩa trong một gen cụ thể?

Trả lời: Có nhiều phương pháp để xác định đột biến vô nghĩa, bao gồm:

• Giải trình tự DNA: Giải trình tự DNA là phương pháp phổ biến nhất để xác định đột biến vô nghĩa. Bằng cách so sánh trình tự DNA của gen bị đột biến với trình tự DNA bình thường, có thể xác định chính xác vị trí và loại đột biến.
• Phân tích mRNA: Phân tích mRNA có thể giúp xác định xem một gen có biểu hiện một mRNA chứa codon vô nghĩa hay không.
• Phân tích protein: Phân tích protein có thể giúp xác định xem một protein có bị cắt ngắn do đột biến vô nghĩa hay không.

Tại sao một số đột biến vô nghĩa lại gây ra bệnh nặng hơn những đột biến khác, ngay cả khi chúng xảy ra trong cùng một gen?

Trả lời: Mức độ nghiêm trọng của đột biến vô nghĩa phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm:

• Vị trí của codon kết thúc sớm: Đột biến vô nghĩa xảy ra càng gần đầu gen thì protein tạo ra càng ngắn và càng ít có khả năng hoạt động.
• Loại protein bị ảnh hưởng: Một số protein cần thiết cho sự sống còn của tế bào, trong khi những protein khác thì ít quan trọng hơn. Đột biến vô nghĩa trong các gen mã hóa protein thiết yếu sẽ gây ra hậu quả nghiêm trọng hơn.
• Mức độ bù trừ của các gen khác: Nếu một gen khác có thể bù đắp cho sự mất chức năng của protein do đột biến vô nghĩa gây ra, thì hậu quả của đột biến sẽ ít nghiêm trọng hơn.

Liệu pháp gen có thể được sử dụng để điều trị các bệnh do đột biến vô nghĩa gây ra như thế nào?

Trả lời: Liệu pháp gen có thể được sử dụng để điều trị các bệnh do đột biến vô nghĩa gây ra bằng cách:

• Bổ sung một bản sao bình thường của gen: Liệu pháp gen có thể đưa một bản sao bình thường của gen vào tế bào để thay thế gen bị đột biến.
• Sửa chữa gen bị đột biến: Các kỹ thuật chỉnh sửa gen như CRISPR-Cas9 có thể được sử dụng để sửa chữa trực tiếp đột biến vô nghĩa trong gen.

Ngoài bệnh di truyền, đột biến vô nghĩa còn có vai trò gì khác trong sinh học?

Trả lời: Đột biến vô nghĩa còn có thể đóng vai trò trong:

• Tiến hóa: Đột biến vô nghĩa, giống như các loại đột biến khác, là một nguồn biến dị di truyền quan trọng cho quá trình tiến hóa.
• Điều hòa biểu hiện gen: Đột biến vô nghĩa có thể được sử dụng để điều hòa biểu hiện gen bằng cách tạo ra các protein bị cắt ngắn có chức năng điều hòa.
• Phát triển thuốc: Nghiên cứu về đột biến vô nghĩa có thể giúp phát triển các loại thuốc mới.