Ghép nối Kumada (Kumada coupling/Kumada-Corriu cross-coupling)

Ghép nối Kumada, còn được gọi là ghép nối Kumada-Corriu, là một phản ứng ghép nối chéo trong hóa học hữu cơ dùng để tạo liên kết cacbon-cacbon giữa một hợp chất cơ magie (thường là thuốc thử Grignard) và một halogenua hữu cơ, được xúc tác bởi các phức chất niken hoặc paladi. Phản ứng này là một công cụ quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, cho phép tổng hợp các phân tử phức tạp từ các khối xây dựng đơn giản hơn.

Cơ chế phản ứng:

Mặc dù cơ chế chính xác có thể thay đổi tùy thuộc vào chất xúc tác và điều kiện phản ứng, cơ chế chung thường được chấp nhận của ghép nối Kumada bao gồm các bước sau:

Phụ thuộc chất xúc tác: Halogenua hữu cơ (R’-X) trải qua quá trình phụ thuộc oxy hóa với chất xúc tác kim loại (ví dụ: Ni(0) hoặc Pd(0)), tạo thành một phức chất kim loại(II).
$R’-X + M(0) \rightarrow R’-M(II)-X$
Trao đổi kim loại: Phức chất kim loại(II) phản ứng với thuốc thử Grignard (R-MgX), trải qua quá trình trao đổi kim loại, tạo thành phức chất R-M(II)-R’.
$R’-M(II)-X + R-MgX \rightarrow R-M(II)-R’ + MgX_2$
Loại bỏ khử: Phức chất R-M(II)-R’ trải qua quá trình loại bỏ khử, tạo thành sản phẩm ghép nối chéo (R-R’) và tái sinh chất xúc tác kim loại(0).
$R-M(II)-R’ \rightarrow R-R’ + M(0)$

Phương trình tổng quát

$R-MgX + R’-X \xrightarrow{Catalyst} R-R’ + MgX_2$

Trong đó:

R và R’ là các nhóm hữu cơ (alkyl, aryl, vinyl…).
X là halogen (Cl, Br, I).
Catalyst là chất xúc tác, thường là phức chất Ni hoặc Pd (ví dụ: NiCl$_2$(dppp), Pd(PPh$_3$)$_4$).

Ưu điểm

Khả năng tiếp cận thuốc thử: Thuốc thử Grignard tương đối dễ điều chế và có sẵn trên thị trường.
Điều kiện phản ứng nhẹ: Phản ứng có thể được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ thấp hơn.
Tính linh hoạt: Phản ứng có thể được sử dụng để ghép nối nhiều loại halogenua hữu cơ và thuốc thử Grignard.

Nhược điểm

Khả năng tương thích nhóm chức hạn chế: Thuốc thử Grignard có tính bazơ mạnh và có thể phản ứng với các nhóm chức có tính axit (như -OH, -NH$_2$, -COOH). Điều này đòi hỏi việc bảo vệ các nhóm chức này trước khi thực hiện phản ứng.
Khó khăn trong việc kiểm soát hóa học lập thể: Phản ứng có thể tạo ra hỗn hợp các đồng phân lập thể, đặc biệt là khi sử dụng các chất nền phức tạp.

Ứng dụng

Ghép nối Kumada được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp các phân tử phức tạp, bao gồm các sản phẩm tự nhiên, dược phẩm và vật liệu tiên tiến. Một số ví dụ cụ thể bao gồm:

Tổng hợp các biaryl.
Tổng hợp các alken được thế.
Tổng hợp các hợp chất dị vòng.

Ví dụ:

Phản ứng giữa phenylmagiê bromua (C$_6$H$_5$MgBr) và brombenzen (C$_6$H$_5$Br) dưới sự xúc tác của NiCl$_2$(dppp) sẽ tạo thành biphenyl (C$_6$H$_5$-C$_6$H$_5$).

Ghép nối Kumada là một phản ứng ghép nối chéo mạnh mẽ và linh hoạt, có nhiều ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ. Mặc dù có một số hạn chế về khả năng tương thích nhóm chức, phản ứng này vẫn là một công cụ quan trọng cho các nhà hóa học tổng hợp.

So sánh với các phản ứng ghép nối khác

Ghép nối Kumada có những ưu và nhược điểm riêng so với các phản ứng ghép nối chéo khác, chẳng hạn như ghép nối Negishi, Suzuki và Stille. Một số điểm so sánh quan trọng bao gồm:

Thuốc thử organomet: Kumada sử dụng thuốc thử Grignard, Negishi sử dụng hợp chất organozinc, Suzuki sử dụng axit boronic, và Stille sử dụng hợp chất organotin. Mỗi loại thuốc thử có những đặc điểm riêng về khả năng phản ứng, điều kiện phản ứng và khả năng tương thích nhóm chức.
Điều kiện phản ứng: Ghép nối Kumada thường yêu cầu điều kiện phản ứng khắc nghiệt hơn so với ghép nối Suzuki và Negishi, nhưng nhẹ hơn so với ghép nối Stille.
Khả năng tương thích nhóm chức: Ghép nối Suzuki và Negishi thường cho thấy khả năng tương thích nhóm chức tốt hơn so với ghép nối Kumada và Stille.
Độc tính: Hợp chất organotin được sử dụng trong ghép nối Stille có độc tính cao, trong khi các thuốc thử được sử dụng trong ghép nối Kumada, Negishi và Suzuki ít độc hơn.

Các biến thể và phát triển gần đây

Nghiên cứu liên tục được tiến hành để cải thiện và mở rộng phạm vi ứng dụng của ghép nối Kumada. Một số phát triển gần đây bao gồm:

Sử dụng các phối tử mới: Việc phát triển các phối tử mới cho các chất xúc tác kim loại đã cải thiện hiệu suất và khả năng chọn lọc của phản ứng.
Ghép nối Kumada xúc tác sắt: Các chất xúc tác sắt, rẻ hơn và thân thiện với môi trường hơn so với niken và paladi, đã được nghiên cứu và cho thấy tiềm năng ứng dụng.
Ghép nối Kumada không đối xứng: Các phương pháp ghép nối Kumada không đối xứng đã được phát triển để tổng hợp các phân tử có hoạt tính quang học.

Ví dụ bổ sung:

Tổng hợp styrene từ vinyl bromua và phenylmagiê bromua:

$CH_2=CHBr + C_6H_5MgBr \xrightarrow{Ni(dppp)Cl_2} CH_2=CHC_6H_5 + MgBr_2$