Ghép nối Negishi (Negishi coupling)

Ghép nối Negishi là một phản ứng ghép nối chéo xúc tác paladi hoặc niken, sử dụng hợp chất cơ kẽm làm tác nhân nucleophin để ghép nối với halogenua aryl, vinyl hoặc allyl. Phản ứng này được đặt tên theo Ei-ichi Negishi, người đã được trao giải Nobel Hóa học năm 2010 cho công trình của ông về phản ứng này.

Phản ứng tổng quát:

$R^1-X + R^2-ZnX \xrightarrow[\text{Pd hoặc Ni}]{\text{Phối tử}} R^1-R^2 + ZnX_2$

Trong đó:

$R^1$: Nhóm aryl, vinyl, allyl hoặc alkynyl.
$R^2$: Nhóm alkyl, aryl, vinyl, allyl hoặc alkynyl.
X: Halogen (thường là Cl, Br, I) hoặc triflat (OTf).
Phối tử: Các phối tử đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh hoạt tính và chọn lọc của xúc tác. Một số phối tử phổ biến được sử dụng trong ghép nối Negishi bao gồm phosphine (ví dụ: PPh₃, dppf), N-heterocyclic carbene (NHC).

Việc sử dụng hợp chất cơ kẽm mang lại một số ưu điểm so với các tác nhân cơ kim loại khác, chẳng hạn như tính phản ứng cao hơn và khả năng dung nạp nhóm chức tốt hơn. Điều này cho phép ghép nối Negishi được áp dụng cho nhiều loại chất nền, làm cho nó trở thành một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ.

Cơ chế phản ứng

Phản ứng ghép nối Negishi diễn ra theo cơ chế tương tự các phản ứng ghép nối chéo xúc tác paladi khác, bao gồm các bước sau:

Oxy hóa cộng: Halogenua hữu cơ ($R^1-X$) phản ứng với xúc tác paladi(0) để tạo thành phức paladi(II).
$Pd(0) + R^1-X \rightarrow R^1-Pd(II)-X$
Trao đổi kim loại (Transmetalation): Phức paladi(II) phản ứng với hợp chất cơ kẽm ($R^2-ZnX$) để tạo thành phức paladi(II) chứa cả hai nhóm hữu cơ.
$R^1-Pd(II)-X + R^2-ZnX \rightarrow R^1-Pd(II)-R^2 + ZnX_2$
Loại bỏ khử (Reductive Elimination): Phức paladi(II) loại bỏ sản phẩm ghép nối ($R^1-R^2$) và tái tạo xúc tác paladi(0) để bắt đầu chu kỳ xúc tác mới.
$R^1-Pd(II)-R^2 \rightarrow R^1-R^2 + Pd(0)$

Ưu và nhược điểm của ghép nối Negishi

Ưu điểm:

Tính dung nạp nhóm chức cao: Phản ứng Negishi có thể dung nạp nhiều nhóm chức, bao gồm este, amit, xeton, nitrile và nhóm hydroxyl. Điều này làm cho nó trở thành một công cụ mạnh mẽ để tổng hợp các phân tử phức tạp.
Điều kiện phản ứng ôn hòa: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ hơi cao.
Khả năng điều chế các hợp chất cơ kẽm đa dạng: Hợp chất cơ kẽm có thể được điều chế từ nhiều nguồn khác nhau, bao gồm halogenua alkyl, aryl và vinyl.

Nhược điểm:

Độ nhạy với không khí và độ ẩm: Hợp chất cơ kẽm nhạy với không khí và độ ẩm, do đó phản ứng cần được thực hiện trong điều kiện khan.
Độc tính của hợp chất kẽm: Một số hợp chất kẽm có thể độc hại.

Ứng dụng

Ghép nối Negishi được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên, dược phẩm và vật liệu tiên tiến. Nó đặc biệt hữu ích cho việc hình thành liên kết C-C giữa các phân tử phức tạp.

Ví dụ:

Phản ứng giữa bromobenzene và ethyl kẽm clorua tạo ra ethylbenzene:

$C_6H_5-Br + CH_3CH_2-ZnCl \xrightarrow[THF]{Pd(PPh_3)_4} C_6H_5-CH_2CH_3 + ZnBrCl$

So sánh với các phản ứng ghép nối chéo khác

Ghép nối Negishi thường được so sánh với các phản ứng ghép nối chéo xúc tác paladi khác, chẳng hạn như ghép nối Suzuki, Stille và Kumada. Mỗi phản ứng đều có những ưu điểm và nhược điểm riêng.

Ghép nối Suzuki: Sử dụng axit boronic làm tác nhân nucleophin. Phản ứng này nói chung dễ thực hiện hơn ghép nối Negishi vì axit boronic ít nhạy với không khí và độ ẩm hơn hợp chất cơ kẽm. Tuy nhiên, ghép nối Suzuki có thể khó khăn hơn trong việc ghép nối các halogenua alkyl bậc ba.
Ghép nối Stille: Sử dụng hợp chất cơ thiếc làm tác nhân nucleophin. Phản ứng này có tính dung nạp nhóm chức cao, nhưng hợp chất cơ thiếc lại rất độc hại.
Ghép nối Kumada: Sử dụng hợp chất Grignard làm tác nhân nucleophin. Phản ứng này rất mạnh mẽ, nhưng lại có tính dung nạp nhóm chức thấp hơn ghép nối Negishi và khó kiểm soát hơn.

Lựa chọn phối tử và điều kiện phản ứng

Lựa chọn phối tử: Lựa chọn phối tử đóng vai trò quan trọng trong phản ứng ghép nối Negishi. Phối tử có thể ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng, tính chọn lọc và dung nạp nhóm chức. Một số phối tử thường được sử dụng bao gồm triphenylphosphine (PPh₃), dppe (1,2-bis(diphenylphosphino)ethane) và dppf (1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene).

Điều kiện phản ứng: Phản ứng ghép nối Negishi thường được thực hiện trong dung môi aprotic phân cực, chẳng hạn như THF hoặc dioxane. Nhiệt độ phản ứng có thể thay đổi từ nhiệt độ phòng đến nhiệt độ hồi lưu của dung môi. Việc loại bỏ hoàn toàn oxy và độ ẩm là rất quan trọng để đảm bảo thành công của phản ứng.

Biến thể của phản ứng ghép nối Negishi

Nhiều biến thể của phản ứng ghép nối Negishi đã được phát triển, bao gồm:

Ghép nối Negishi xúc tác niken: Niken là một kim loại chuyển tiếp rẻ hơn paladi và có thể được sử dụng làm xúc tác trong phản ứng ghép nối Negishi.
Ghép nối Negishi không đối xứng: Các biến thể không đối xứng của phản ứng ghép nối Negishi đã được phát triển để tổng hợp các phân tử chiral.