Ghép nối Stille (Stille coupling/Stille reaction)

Phản ứng ghép nối Stille là một phản ứng hóa học được sử dụng rộng rãi trong hóa học hữu cơ để tạo liên kết cacbon-cacbon. Phản ứng này liên quan đến sự ghép nối giữa một hợp chất organostannan (thường là trialkylstannyl hoặc arylstannyl) với một halide hữu cơ hoặc pseudohalide được xúc tác bởi palladium. Phản ứng Stille được biết đến với tính linh hoạt và khả năng dung nạp nhóm chức cao, cho phép tổng hợp nhiều loại phân tử phức tạp. Điều này làm cho nó trở thành một công cụ mạnh mẽ trong việc tổng hợp các sản phẩm tự nhiên, dược phẩm và vật liệu tiên tiến.

Cơ chế phản ứng

Phản ứng Stille diễn ra theo cơ chế xúc tác vòng palladium điển hình, bao gồm các bước sau:

Phức hóa oxy hóa: Palladium(0) phản ứng với halide hữu cơ (R’-X) để tạo thành phức palladium(II) R’-Pd(II)-X. Bậc oxy hóa của palladium tăng từ 0 lên +2 trong bước này.
Trao đổi transmetal: Phức R’-Pd(II)-X phản ứng với hợp chất organostannan (R-SnR₃) để tạo thành phức R’-Pd(II)-R và R₃SnX. Đây là bước quyết định tốc độ của phản ứng và liên quan đến việc chuyển nhóm R từ thiếc sang palladium. Các phối thể R₃ trên thiếc ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ của bước này.
Loại bỏ khử: Phức R’-Pd(II)-R trải qua quá trình loại bỏ khử để tạo thành sản phẩm ghép nối R-R’ và tái sinh chất xúc tác palladium(0). Bậc oxy hóa của palladium giảm từ +2 về 0, cho phép nó tham gia vào một chu kỳ xúc tác khác. Sự sắp xếp không gian của các phối thể R và R’ trên palladium ảnh hưởng đến tính lập thể của sản phẩm.

Phương trình phản ứng tổng quát

$R-SnR_3 + R’-X \xrightarrow{Pd(0)} R-R’ + R_3SnX$

Trong đó:

R và R’ là các nhóm hữu cơ (alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl,…)
X là halide (Cl, Br, I) hoặc pseudohalide (triflat, OTf). Triflate (OTf) thường phản ứng tốt hơn halide.
R₃ thường là nhóm alkyl, ví dụ như metyl (Me) hoặc butyl (Bu). Kích thước và tính chất của nhóm R₃ ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng.

Chất xúc tác

Các chất xúc tác palladium(0) thường được sử dụng trong ghép nối Stille bao gồm:

Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) – $Pd(PPh_3)_4$. Đây là chất xúc tác phổ biến nhất.
Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride – $PdCl_2(PPh_3)_2$ (kết hợp với chất khử). Chất khử như triphenylphosphine, diisobutylaluminium hydride (DIBAL-H) hoặc kẽm được sử dụng để tạo ra Pd(0) in situ.
Các phức palladium với các phối tử phosphine khác. Các phối tử phosphine khác nhau có thể được sử dụng để tinh chỉnh hoạt tính và tính chọn lọc của chất xúc tác.

Ưu điểm của ghép nối Stille

Dung nạp nhiều nhóm chức: Phản ứng Stille có thể được thực hiện với sự hiện diện của nhiều nhóm chức, chẳng hạn như este, amin, xeton và anđehit, mà không cần bảo vệ.
Điều kiện phản ứng tương đối ôn hòa: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ vừa phải, làm cho nó phù hợp với nhiều loại chất nền.
Organostannan tương đối ổn định với không khí và độ ẩm: Điều này làm cho việc xử lý và bảo quản các chất phản ứng dễ dàng hơn so với một số organometallic khác.

Nhược điểm của ghép nối Stille

Độc tính của các hợp chất organostannan: Một số hợp chất organostannan có thể độc hại và cần được xử lý cẩn thận. Đây là một nhược điểm đáng kể so với các phương pháp ghép nối khác sử dụng các organometallic ít độc hại hơn.
Khó khăn trong việc loại bỏ hoàn toàn các phụ phẩm stannyl khỏi sản phẩm: Việc loại bỏ trialkylstannyl halide (R₃SnX) có thể khó khăn và đòi hỏi các kỹ thuật tinh chế đặc biệt, chẳng hạn như sắc ký cột với silica gel được xử lý bằng amin hoặc sử dụng các chất scavengers thiếc.

Ứng dụng

Ghép nối Stille được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong tổng hợp các phân tử phức tạp như sản phẩm tự nhiên, dược phẩm, và vật liệu tiên tiến. Nó là một công cụ mạnh mẽ để tạo liên kết C-C và được sử dụng trong nhiều lĩnh vực, bao gồm hóa dược, khoa học vật liệu và tổng hợp toàn phần.

Ví dụ

Phản ứng giữa vinyltributylstannane và iodobenzene được xúc tác bởi $Pd(PPh_3)_4$ để tạo thành styrene:

$CH_2=CH-SnBu_3 + Ph-I \xrightarrow{Pd(PPh_3)_4} CH_2=CH-Ph + Bu_3SnI$

Điều kiện phản ứng

Ghép nối Stille thường được thực hiện trong dung môi hữu cơ aprotic phân cực, chẳng hạn như N,N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), hoặc toluene. Phản ứng có thể được thực hiện ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ cao hơn, tùy thuộc vào chất phản ứng và chất xúc tác được sử dụng. Việc bổ sung các chất phụ gia, chẳng hạn như đồng(I) iodide (CuI) hoặc lithium chloride (LiCl), có thể tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất. Phản ứng thường được thực hiện trong môi trường khí tr inert, chẳng hạn như nitơ hoặc argon, để ngăn chặn quá trình oxy hóa chất xúc tác palladium. Đôi khi, việc sử dụng các chất phụ gia như đồng(I) muối hoặc fluoride có thể giúp cải thiện hiệu suất phản ứng.

Các biến thể của Ghép nối Stille

Một số biến thể của ghép nối Stille đã được phát triển để mở rộng phạm vi ứng dụng và cải thiện hiệu suất của phản ứng. Một số ví dụ bao gồm:

Ghép nối Stille-Kelly: Sử dụng aryl triflate làm đối tác ghép nối, cho phép sử dụng các chất nền nhạy cảm với halide.
Ghép nối Stille carbonylative: Sử dụng carbon monoxide (CO) làm chất phản ứng để tạo thành ketone, thêm một chiều không gian nữa cho phản ứng.
Ghép nối Stille sử dụng xúc tác dựa trên ligand: Sử dụng các ligand phosphine đặc biệt hoặc các ligand khác để tăng cường hoạt tính và chọn lọc của chất xúc tác, cho phép ghép nối các chất nền khó khăn hơn.

So sánh với các phản ứng ghép nối chéo khác

Ghép nối Stille có một số ưu điểm và nhược điểm so với các phản ứng ghép nối chéo khác, chẳng hạn như ghép nối Suzuki, ghép nối Negishi và ghép nối Heck. Một số điểm khác biệt chính bao gồm:

Dung nạp nhóm chức: Ghép nối Stille thường dung nạp nhiều nhóm chức hơn ghép nối Suzuki hoặc Negishi.
Điều kiện phản ứng: Ghép nối Stille thường yêu cầu điều kiện phản ứng ôn hòa hơn ghép nối Negishi.
Độc tính: Các hợp chất organostannan được sử dụng trong ghép nối Stille có thể độc hại, trong khi các hợp chất organoboron được sử dụng trong ghép nối Suzuki thường ít độc hại hơn.
Sự hình thành phụ phẩm: Ghép nối Stille tạo ra các phụ phẩm stannyl có thể khó loại bỏ, trong khi ghép nối Suzuki tạo ra các phụ phẩm boron dễ dàng loại bỏ hơn. Tuy nhiên, ghép nối Stille có thể dung nạp nhiều nhóm chức hơn ghép nối Suzuki trong một số trường hợp.