Ghép nối Suzuki (Suzuki coupling/Suzuki-Miyaura coupling)

Phản ứng tổng quát:

$R_1-BY_2 + R_2-X \xrightarrow[\text{Xúc tác Pd(0)}]{\text{Bazơ}} R_1-R_2 + BY_2X$

Trong đó:

• $R_1$: Gốc hữu cơ, thường là aryl, alkenyl hoặc alkyl. Tuy nhiên, gốc alkyl ít được sử dụng hơn so với aryl và alkenyl.
• $R_2$: Gốc hữu cơ, thường là aryl hoặc alkenyl. Alkyl hiếm khi được sử dụng.
• $X$: Nhóm rời, thường là halogen (Br, I, Cl) hoặc triflat (OTf). Iodua và bromua thường được sử dụng nhất do khả năng phản ứng tốt hơn. Clorua thường kém phản ứng hơn và có thể cần đến các điều kiện xúc tác đặc biệt.
• $Y$: Nhóm gắn với bo, thường là hydroxyl hoặc một gốc alkyl. $BY_2$ có thể là một axit boronic ($B(OH)_2$), một este boronic ($B(OR)_2$) hoặc một muối trifluoroborat ($BF_3K$). Các muối trifluoroborat ngày càng được sử dụng phổ biến do tính ổn định và dễ xử lý của chúng.
• Xúc tác Pd(0): Một số xúc tác paladi(0) thường được sử dụng bao gồm $Pd(PPh_3)_4$, $PdCl_2(dppf)$ và $Pd(OAc)_2$ kết hợp với các phối tử phosphine. Lựa chọn xúc tác phụ thuộc vào các chất phản ứng và điều kiện phản ứng cụ thể.
• Bazơ: Bazơ đóng vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa axit boronic và tạo thuận lợi cho quá trình transmetalation. Một số bazơ thường được sử dụng bao gồm $Na_2CO_3$, $K_2CO_3$, $Cs_2CO_3$, $NaOH$, và $KOH$.

Cơ chế phản ứng

Phản ứng ghép nối Suzuki diễn ra theo một chu trình xúc tác gồm bốn bước chính:

1. Phản ứng cộng oxy hóa: Halogenua hữu cơ ($R_2-X$) cộng oxy hóa với phức chất paladi(0) để tạo thành phức chất paladi(II) organo.
   $Pd(0) + R_2-X \rightarrow R_2-Pd(II)-X$
2. Trao đổi phối tử (Transmetalation): Bazơ hoạt hóa axit boronic ($R_1-BY_2$), tạo thành một anion boronate phản ứng mạnh hơn. Sau đó, nhóm $R_1$ được chuyển sang phức chất paladi(II) thay thế cho halogenua (X).
   $R_2-Pd(II)-X + R_1-BY_2 \xrightarrow{\text{Bazơ}} R_2-Pd(II)-R_1 + XBY_2$
3. Loại bỏ khử hoàn nguyên (Reductive Elimination): Phức chất paladi(II) trung gian trải qua loại bỏ khử hoàn nguyên để tạo thành liên kết cacbon-cacbon mới ($R_1-R_2$) và tái sinh xúc tác paladi(0).
   $R_2-Pd(II)-R_1 \rightarrow R_1-R_2 + Pd(0)$

Ưu điểm của phản ứng ghép nối Suzuki

Phản ứng ghép nối Suzuki sở hữu nhiều ưu điểm khiến nó trở thành một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ:

• Điều kiện phản ứng nhẹ nhàng: Phản ứng thường diễn ra ở nhiệt độ và áp suất vừa phải.
• Dung sai với nhiều nhóm chức: Phản ứng có thể được thực hiện với sự hiện diện của nhiều nhóm chức khác nhau mà không bị ảnh hưởng đáng kể.
• Axit boronic tương đối ổn định, dễ xử lý và ít độc hại: So với các hợp chất organometallic khác, axit boronic an toàn và dễ sử dụng hơn.
• Sản phẩm phụ của phản ứng dễ dàng loại bỏ: Các sản phẩm phụ thường là các muối vô cơ hòa tan trong nước, dễ dàng tách khỏi sản phẩm hữu cơ mong muốn.
• Có thể sử dụng nước làm dung môi: Tính chất này giúp phản ứng trở nên thân thiện với môi trường hơn.

Ứng dụng

Phản ứng ghép nối Suzuki được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt trong lĩnh vực dược phẩm, khoa học vật liệu và tổng hợp các hợp chất tự nhiên phức tạp. Nó được sử dụng để tạo ra các liên kết cacbon-cacbon quan trọng trong nhiều phân tử hữu cơ, bao gồm các biaryl, polyene, styren và các hợp chất hữu cơ chứa liên kết C-C khác. Ví dụ, phản ứng ghép nối Suzuki được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm để tổng hợp các loại thuốc mới.

Ví dụ

Phản ứng giữa axit phenylboronic và bromobenzene tạo thành biphenyl:

$Ph-B(OH)_2 + Ph-Br \xrightarrow[\text{Pd(PPh}_3)_4]{\text{Bazơ}} Ph-Ph + B(OH)_2Br$

Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng ghép nối Suzuki

Hiệu suất và tốc độ của phản ứng ghép nối Suzuki bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố, bao gồm:

• Xúc tác: Lựa chọn xúc tác paladi là rất quan trọng. Các phức chất paladi(0) như $Pd(PPh_3)_4$ và $Pd_2(dba)_3$ thường được sử dụng. Các phối tử phosphine khác nhau cũng có thể được sử dụng để điều chỉnh hoạt tính của xúc tác. Xúc tác paladi(II) như $PdCl_2(dppf)$ cũng có thể được sử dụng, chúng sẽ được khử in situ thành paladi(0). Việc lựa chọn xúc tác tối ưu thường phụ thuộc vào từng hệ phản ứng cụ thể.
• Bazơ: Bazơ đóng vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa axit boronic và tạo thuận lợi cho bước trao đổi phối tử. Các bazơ thường được sử dụng bao gồm $Na_2CO_3$, $K_2CO_3$, $Cs_2CO_3$, $NaOH$, $KOH$, $Ba(OH)_2$, và các bazơ hữu cơ như amin. Lựa chọn bazơ phụ thuộc vào các chất phản ứng và dung môi. Độ mạnh của bazơ cũng ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng.
• Dung môi: Phản ứng ghép nối Suzuki có thể được thực hiện trong nhiều dung môi khác nhau, bao gồm các dung môi protic như nước và metanol, cũng như các dung môi aprotic như toluene, THF, dioxane, và DMF. Lựa chọn dung môi thường được tối ưu hóa dựa trên độ hòa tan của các chất phản ứng và xúc tác. Hỗn hợp dung môi, ví dụ như toluene/nước hoặc dioxane/nước, cũng thường được sử dụng.
• Nhiệt độ: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ từ nhiệt độ phòng đến nhiệt độ sôi của dung môi. Nhiệt độ phản ứng ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng. Nhiệt độ cao hơn thường dẫn đến tốc độ phản ứng nhanh hơn, nhưng cũng có thể làm tăng các phản ứng phụ.
• Nhóm rời (X): Hoạt tính của nhóm rời giảm theo thứ tự $I > Br > OTf > Cl$. Iodua và bromua thường được sử dụng nhất do hoạt tính cao. Clorua thường ít phản ứng hơn và có thể yêu cầu các điều kiện phản ứng khắc nghiệt hơn hoặc xúc tác đặc biệt.

Các biến thể của phản ứng ghép nối Suzuki

Một số biến thể của phản ứng ghép nối Suzuki đã được phát triển để mở rộng phạm vi ứng dụng của nó:

• Ghép nối Suzuki-Miyaura với alkyl halide: Việc sử dụng alkyl halide làm đối tác ghép nối là một thách thức do khả năng xảy ra phản ứng β-hydride elimination. Tuy nhiên, một số hệ xúc tác đã được phát triển để cho phép ghép nối Suzuki với alkyl halide, mặc dù phản ứng này vẫn còn nhiều hạn chế.
• Ghép nối với các hợp chất organoboron khác: Ngoài axit boronic và este boronic, các hợp chất organoboron khác như potassium trifluoroborates ($RBF_3K$) và các este cyclic boronate cũng có thể được sử dụng trong phản ứng ghép nối Suzuki. Những hợp chất này thường ổn định hơn và dễ xử lý hơn so với axit boronic. Chúng cũng có thể cung cấp khả năng phản ứng được cải thiện trong một số trường hợp.