Cấu trúc của HLA-G
HLA-G có cấu trúc tương tự các phân tử HLA lớp I khác, bao gồm một chuỗi nặng α liên kết với $\beta_2$-microglobulin và một peptide. Tuy nhiên, HLA-G có số lượng alen hạn chế hơn và trải qua quá trình splicing thay thế, dẫn đến 7 isoform protein khác nhau: 4 isoform gắn màng (HLA-G1, -G2, -G3, -G4) và 3 isoform hòa tan (HLA-G5, -G6, -G7). Sự đa dạng về isoform này góp phần vào sự phức tạp của chức năng HLA-G. Các isoform gắn màng được biểu hiện trên bề mặt tế bào, trong khi các isoform hòa tan được tiết ra vào môi trường ngoại bào và có thể tác động lên các tế bào ở xa.
Chức năng của HLA-G
Chức năng chính của HLA-G là ức chế hoạt động của các tế bào miễn dịch, góp phần điều hòa đáp ứng miễn dịch và duy trì sự cân bằng nội môi. Cụ thể, HLA-G có thể:
- Ức chế tế bào NK (Natural Killer): HLA-G liên kết với các thụ thể ức chế trên tế bào NK, chẳng hạn như KIR2DL4 và ILT2, ngăn chặn hoạt động gây độc tế bào của chúng. Điều này giúp bảo vệ các tế bào biểu hiện HLA-G khỏi bị tiêu diệt bởi tế bào NK.
- Ức chế tế bào T gây độc tế bào (CTL): HLA-G ức chế hoạt động của CTL bằng cách ức chế sự tăng sinh và sản xuất cytokine, làm giảm khả năng tiêu diệt tế bào đích của CTL.
- Ức chế tế bào đuôi gai (DC): HLA-G điều chỉnh sự trưởng thành và chức năng của DC, làm giảm khả năng trình diện kháng nguyên và kích hoạt tế bào T. Điều này góp phần hạn chế đáp ứng miễn dịch.
- Điều hòa tế bào Treg (T regulatory): HLA-G có thể thúc đẩy sự biệt hóa và hoạt động của tế bào Treg, góp phần duy trì cân bằng miễn dịch và ngăn ngừa các phản ứng tự miễn.
Biểu hiện của HLA-G
HLA-G có biểu hiện hạn chế trong các mô khỏe mạnh, chủ yếu ở:
- Mô bào thai: HLA-G được biểu hiện mạnh ở màng ngoài của bào thai (trophoblast), đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn chặn sự đào thải của bào thai bởi hệ miễn dịch của người mẹ. Đây là một cơ chế quan trọng để duy trì sự dung nạp miễn dịch đối với thai nhi.
- Mắt: HLA-G được tìm thấy ở giác mạc và võng mạc, góp phần vào sự dung nạp miễn dịch tại các vị trí này.
- Tuyến ức: HLA-G tham gia vào quá trình chọn lọc âm tính của tế bào T, loại bỏ các tế bào T tự phản ứng.
- Một số khối u: Sự biểu hiện của HLA-G trong một số khối u có thể giúp chúng trốn tránh hệ miễn dịch và góp phần vào sự phát triển và di căn của ung thư.
Ý nghĩa lâm sàng của HLA-G
HLA-G đóng vai trò quan trọng trong nhiều tình trạng lâm sàng, bao gồm:
- Mang thai: Biểu hiện của HLA-G là cần thiết cho sự dung nạp miễn dịch của bào thai và sự thành công của thai kỳ.
- Ghép tạng: HLA-G có thể góp phần vào sự dung nạp của mô ghép và giảm nguy cơ thải ghép.
- Bệnh tự miễn: Sự thay đổi biểu hiện của HLA-G có thể liên quan đến sự phát triển của bệnh tự miễn.
- Ung thư: Biểu hiện HLA-G trong một số khối u có thể là dấu hiệu tiên lượng xấu và liên quan đến khả năng di căn. Việc nghiên cứu HLA-G trong ung thư có thể mở ra những hướng điều trị mới.
Nghiên cứu tiếp tục về HLA-G
Nghiên cứu về HLA-G đang được tiến hành để hiểu rõ hơn về vai trò của nó trong điều hòa miễn dịch và phát triển các liệu pháp mới nhằm vào HLA-G để điều trị các bệnh liên quan đến miễn dịch, bao gồm ghép tạng, bệnh tự miễn và ung thư. Việc tìm hiểu sâu hơn về cơ chế tác động của HLA-G có thể mở ra những hướng điều trị mới hiệu quả hơn.
Các isoform của HLA-G và chức năng
Như đã đề cập, HLA-G tồn tại dưới 7 isoform khác nhau được tạo ra bởi quá trình splicing thay thế. Sự đa dạng này góp phần vào sự phức tạp của chức năng HLA-G. Cụ thể hơn:
- HLA-G1: Isoform gắn màng đầy đủ, tương tự cấu trúc với HLA lớp I cổ điển. Đây là isoform được nghiên cứu nhiều nhất và có vai trò quan trọng trong việc ức chế miễn dịch.
- HLA-G2: Thiếu exon 3, dẫn đến mất domain $\alpha$2.
- HLA-G3: Thiếu exon 3 và 4, dẫn đến mất domain $\alpha$2 và $\alpha$3.
- HLA-G4: Thiếu exon 4, dẫn đến mất domain $\alpha$3.
- HLA-G5: Isoform hòa tan, tương tự HLA-G1 nhưng thiếu domain xuyên màng. Isoform này được tiết ra vào môi trường ngoại bào và có thể tác động lên các tế bào ở xa.
- HLA-G6: Isoform hòa tan, tương tự HLA-G2 nhưng thiếu domain xuyên màng.
- HLA-G7: Isoform hòa tan, tương tự HLA-G4 nhưng thiếu domain xuyên màng.
Các isoform khác nhau này có thể liên kết với các thụ thể khác nhau trên các tế bào miễn dịch, dẫn đến các hiệu ứng ức chế khác nhau.
Thụ thể của HLA-G
HLA-G tương tác với một số thụ thể ức chế trên các tế bào miễn dịch, bao gồm:
- ILT2 (Immunoglobulin-like transcript 2): Biểu hiện trên tế bào NK, tế bào T, tế bào B, và tế bào đuôi gai. ILT2 là thụ thể ức chế quan trọng nhất của HLA-G.
- ILT4 (Immunoglobulin-like transcript 4): Biểu hiện trên tế bào đuôi gai và đại thực bào.
- KIR2DL4 (Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL4): Biểu hiện trên tế bào NK.
Việc liên kết HLA-G với các thụ thể này dẫn đến ức chế hoạt động của tế bào miễn dịch, góp phần vào chức năng điều hòa miễn dịch của HLA-G.
Đa hình của HLA-G
Mặc dù HLA-G có ít đa hình hơn so với các phân tử HLA lớp I cổ điển, nhưng vẫn tồn tại một số đa hình có thể ảnh hưởng đến biểu hiện và chức năng của HLA-G. Một số đa hình quan trọng bao gồm 14 bp insertion/deletion polymorphism trong vùng 3′ untranslated region (3’UTR) và các single nucleotide polymorphism (SNPs) trong vùng promoter. Các đa hình này có thể ảnh hưởng đến mức độ biểu hiện của HLA-G và do đó ảnh hưởng đến khả năng điều hòa miễn dịch của nó.
Ứng dụng tiềm năng trong điều trị
Do khả năng ức chế miễn dịch mạnh mẽ, HLA-G đang được nghiên cứu như một mục tiêu điều trị tiềm năng trong nhiều bệnh, bao gồm:
- Phòng ngừa thải ghép: Tăng cường biểu hiện HLA-G có thể giúp ngăn ngừa thải ghép sau ghép tạng.
- Điều trị bệnh tự miễn: HLA-G có thể được sử dụng để ức chế đáp ứng miễn dịch quá mức trong các bệnh tự miễn.
- Điều trị ung thư: Ức chế biểu hiện HLA-G trong các khối u có thể làm tăng khả năng nhận biết và tiêu diệt của hệ miễn dịch.