Hội chứng giải phóng cytokine (Cytokine Release Syndrome / CRS)

Hội chứng giải phóng cytokine (CRS), còn được gọi là cơn bão cytokine, là một phản ứng miễn dịch hệ thống nghiêm trọng có thể đe dọa tính mạng, đặc trưng bởi sự hoạt hóa và tăng sinh quá mức của các tế bào miễn dịch và giải phóng một lượng lớn cytokine gây viêm vào máu. Cytokine là những protein nhỏ hoạt động như các sứ giả hóa học, điều phối phản ứng của hệ thống miễn dịch. Trong CRS, sự gia tăng đột biến của cytokine gây ra hàng loạt phản ứng viêm toàn thân, có thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan và dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng. Một số cytokine chính liên quan đến CRS bao gồm interleukin-6 (IL-6), interferon-gamma (IFN-γ) và tumor necrosis factor-alpha (TNF-α). Sự mất cân bằng và dư thừa của những cytokine này gây ra các triệu chứng và biến chứng của CRS.

Nguyên nhân

CRS có thể được kích hoạt bởi nhiều yếu tố, bao gồm:

Nhiễm trùng: Một số loại nhiễm trùng, chẳng hạn như nhiễm trùng huyết và cúm nặng, có thể gây ra CRS. Đặc biệt, một số virus như virus Epstein-Barr (EBV), virus Cytomegalo (CMV) và virus SARS-CoV-2 cũng có thể gây ra tình trạng này. Trong trường hợp nhiễm trùng, CRS xảy ra khi hệ miễn dịch phản ứng quá mức với tác nhân gây bệnh.
Liệu pháp miễn dịch: Một số loại thuốc điều trị ung thư, chẳng hạn như liệu pháp tế bào CAR T và một số kháng thể đơn dòng, có thể kích hoạt CRS như một tác dụng phụ. Cơ chế này liên quan đến sự hoạt hóa mạnh mẽ của hệ miễn dịch để chống lại tế bào ung thư, đôi khi dẫn đến việc giải phóng quá mức cytokine. Ví dụ, trong liệu pháp CAR T, các tế bào T được biến đổi gen để nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư, quá trình này có thể dẫn đến CRS.
Bệnh ghép chống chủ (GvHD): CRS có thể xảy ra sau khi ghép tế bào gốc tạo máu, khi tế bào miễn dịch của người cho nhận ra mô của người nhận là vật lạ và tấn công chúng. Phản ứng miễn dịch này dẫn đến việc giải phóng cytokine và gây viêm ở nhiều cơ quan.
Một số bệnh tự miễn: Mặc dù ít phổ biến hơn, một số bệnh tự miễn cũng có thể góp phần vào sự phát triển của CRS. Trong các bệnh tự miễn, hệ miễn dịch tấn công nhầm các tế bào và mô khỏe mạnh của cơ thể, dẫn đến viêm và giải phóng cytokine.

Cơ chế bệnh sinh

CRS xảy ra khi có sự kích hoạt quá mức của các tế bào miễn dịch, đặc biệt là tế bào T, dẫn đến việc sản xuất và giải phóng một lượng lớn cytokine gây viêm. Một số cytokine đóng vai trò quan trọng trong CRS bao gồm:

Interferon-$\gamma$ (IFN-$\gamma$): Kích hoạt đại thực bào và tăng cường phản ứng viêm.
Interleukin-6 (IL-6): Một cytokine đa năng đóng vai trò trung tâm trong CRS, thúc đẩy sốt, viêm và sản xuất protein pha cấp. IL-6 thường được sử dụng làm dấu ấn sinh học để đánh giá mức độ nghiêm trọng của CRS.
Interleukin-1 (IL-1): Gây sốt và viêm. Cũng như IL-6, IL-1 góp phần vào phản ứng viêm toàn thân.
Tumor Necrosis Factor-$\alpha$ (TNF-$\alpha$): Gây viêm, chết tế bào và sốc. TNF-$\alpha$ có thể gây tổn thương mô và góp phần vào suy đa tạng.

Sự gia tăng nồng độ cytokine này trong máu gây ra một loạt các phản ứng viêm toàn thân ảnh hưởng đến nhiều cơ quan, bao gồm phổi, gan, thận, tim mạch và hệ thần kinh. Quá trình viêm này có thể dẫn đến tổn thương nội mô mạch máu, tăng tính thấm mạch máu, rối loạn đông máu và suy đa tạng.

Triệu chứng

Các triệu chứng của CRS có thể thay đổi từ nhẹ đến đe dọa tính mạng và có thể bao gồm:

Sốt: Thường là triệu chứng đầu tiên và phổ biến nhất.
Ớn lạnh: Kèm theo sốt.
Buồn nôn và nôn: Do ảnh hưởng của cytokine lên hệ tiêu hóa.
Đau đầu: Do viêm và phù não.
Phát ban: Có thể xuất hiện các loại phát ban khác nhau.
Khó thở: Do tổn thương phổi và phù phổi.
Hạ huyết áp: Do giãn mạch và rò rỉ dịch ra khỏi mạch máu.
Suy đa tạng: Biến chứng nghiêm trọng nhất của CRS, ảnh hưởng đến nhiều cơ quan như phổi, gan, thận và tim.

Chẩn đoán

Chẩn đoán CRS dựa trên các triệu chứng lâm sàng, tiền sử bệnh (ví dụ: liệu pháp miễn dịch gần đây) và các xét nghiệm cận lâm sàng như:

Công thức máu toàn phần: Có thể thấy giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, và các bất thường khác.
Xét nghiệm cytokine (đo nồng độ cytokine trong máu): Đặc biệt là IL-6, IFN-$\gamma$ và TNF-$\alpha$. Đây là xét nghiệm quan trọng để xác định CRS.
Xét nghiệm chức năng gan và thận: Đánh giá mức độ tổn thương cơ quan.
Xét nghiệm đông máu: Đánh giá tình trạng rối loạn đông máu.
Chụp X-quang ngực: Đánh giá tình trạng phổi.

Điều trị

Điều trị CRS tập trung vào việc kiểm soát phản ứng viêm và hỗ trợ chức năng của các cơ quan bị ảnh hưởng. Các phương pháp điều trị có thể bao gồm:

Corticosteroid: Giảm viêm bằng cách ức chế hệ thống miễn dịch. Tuy nhiên, corticosteroid có thể có tác dụng phụ và không phải lúc nào cũng hiệu quả trong việc kiểm soát CRS nặng.
Tocilizumab: Một kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu thụ thể IL-6, ngăn chặn tác động của IL-6, một cytokine đóng vai trò trung tâm trong CRS. Tocilizumab đã được chứng minh là hiệu quả trong điều trị CRS liên quan đến liệu pháp CAR T.
Siltuximab: Một kháng thể đơn dòng khác nhắm mục tiêu IL-6.
Hỗ trợ hô hấp: Cung cấp oxy hoặc thở máy nếu cần thiết. Điều này giúp duy trì oxy máu và hỗ trợ chức năng phổi.
Điều trị hỗ trợ khác: Truyền dịch, kiểm soát huyết áp và điều trị các biến chứng như suy thận, rối loạn đông máu và nhiễm trùng.

Tiên lượng

Tiên lượng của CRS phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của phản ứng và thời gian bắt đầu điều trị. Phát hiện sớm và điều trị kịp thời là rất quan trọng để cải thiện tiên lượng. CRS nhẹ thường có tiên lượng tốt, trong khi CRS nặng có thể đe dọa tính mạng nếu không được điều trị kịp thời và hiệu quả.

Các biến chứng

CRS có thể dẫn đến một loạt các biến chứng nghiêm trọng, ảnh hưởng đến nhiều cơ quan trong cơ thể. Một số biến chứng thường gặp bao gồm:

Suy hô hấp cấp: Viêm phổi, phù phổi cấp và hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) là những biến chứng hô hấp nghiêm trọng có thể xảy ra do CRS.
Suy đa tạng: CRS có thể gây tổn thương nhiều cơ quan, bao gồm gan, thận, tim và hệ thần kinh trung ương, dẫn đến suy đa tạng.
Rối loạn đông máu: CRS có thể gây ra các vấn đề về đông máu, bao gồm hội chứng đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), làm tăng nguy cơ chảy máu và huyết khối.
Sốc nhiễm khuẩn: Trong trường hợp nặng, CRS có thể tiến triển thành sốc nhiễm khuẩn, một tình trạng đe dọa tính mạng do hạ huyết áp nghiêm trọng.
Bão cytokine thứ cấp: Sau khi CRS ban đầu được kiểm soát, một số bệnh nhân có thể bị bão cytokine thứ cấp, đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ và điều trị kịp thời.

Phòng ngừa

Trong trường hợp liệu pháp miễn dịch, các chiến lược phòng ngừa CRS bao gồm:

Sàng lọc bệnh nhân: Đánh giá nguy cơ CRS trước khi bắt đầu điều trị.
Điều chỉnh liều: Sử dụng liều thấp hơn của thuốc điều trị miễn dịch có thể làm giảm nguy cơ CRS.
Dự phòng thuốc: Dùng corticosteroid hoặc tocilizumab trước hoặc trong khi điều trị miễn dịch có thể giúp ngăn ngừa hoặc giảm nhẹ CRS.
Theo dõi chặt chẽ: Theo dõi bệnh nhân chặt chẽ trong và sau khi điều trị để phát hiện sớm các dấu hiệu của CRS.

Các hướng nghiên cứu mới

Nghiên cứu đang được tiến hành để tìm hiểu thêm về cơ chế bệnh sinh của CRS và phát triển các phương pháp điều trị mới. Một số lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn bao gồm:

Các cytokine mục tiêu mới: Các nhà nghiên cứu đang khám phá các cytokine khác, ngoài IL-6, như các mục tiêu điều trị tiềm năng cho CRS.
Liệu pháp tế bào: Các liệu pháp tế bào mới, chẳng hạn như tế bào T điều hòa, đang được nghiên cứu để kiểm soát phản ứng viêm trong CRS.
Dấu ấn sinh học: Xác định các dấu ấn sinh học có thể dự đoán nguy cơ CRS và theo dõi đáp ứng điều trị.