ITIM (motif ức chế) (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif / ITIM)

Cấu trúc của ITIM

Motif ITIM điển hình có cấu trúc cốt lõi là $I/V/L/S-x-Y-x-x-L/V$, trong đó:

• I/V/L/S: Isoleucine (I), Valine (V), Leucine (L) hoặc Serine (S)
• x: Bất kỳ axit amin nào
• Y: Tyrosine (Đây là axit amin thiết yếu cho chức năng của ITIM, vị trí phosphoryl hóa)
• L/V: Leucine (L) hoặc Valine (V)

Sự phosphoryl hóa gốc tyrosine (Y) trong motif ITIM là yếu tố quyết định cho chức năng ức chế của nó.

Cơ chế hoạt động của ITIM

Cơ chế hoạt động của ITIM dựa trên sự phosphoryl hóa tyrosine và tuyển dụng phosphatase:

1. Phosphoryl hóa Tyrosine: Khi thụ thể ức chế bị kích hoạt (ví dụ: liên kết với phối tử), tyrosine ($Y$) trong motif ITIM bị phosphoryl hóa bởi các kinase như Src family kinases. Quá trình phosphoryl hóa này là bước khởi đầu quan trọng cho việc kích hoạt chức năng ức chế của ITIM.
2. Tuyển dụng phosphatase: Tyrosine đã phosphoryl hóa trở thành vị trí gắn kết cho các phosphatase chứa miền SH2, chủ yếu là SHP-1 (SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-1) và SHP-2 (SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2). Các phosphatase này được “tuyển dụng” đến vị trí ITIM đã được phosphoryl hóa.
3. Ức chế tín hiệu hoạt hóa: Các phosphatase SHP-1 và SHP-2 sau đó dephosphoryl hóa các protein tín hiệu quan trọng trong các con đường hoạt hóa, dẫn đến ức chế các phản ứng miễn dịch. Ví dụ, chúng có thể dephosphoryl hóa các thành phần của con đường tín hiệu qua thụ thể tế bào T (TCR) hoặc thụ thể tế bào B (BCR), ngăn chặn sự hoạt hóa, tăng sinh và biệt hóa của các tế bào này.

Chức năng của ITIM

ITIM đóng vai trò quan trọng trong việc:

• Duy trì khả năng dung nạp miễn dịch: Ngăn chặn các phản ứng miễn dịch chống lại các kháng nguyên của chính cơ thể (tự kháng). Điều này giúp cơ thể phân biệt giữa “bản thân” và “không phải bản thân,” ngăn ngừa các bệnh tự miễn.
• Kiểm soát cường độ và thời gian của các phản ứng miễn dịch: Đảm bảo rằng phản ứng miễn dịch không quá mức hoặc kéo dài, gây tổn thương cho các mô của cơ thể. ITIM giúp điều chỉnh phản ứng miễn dịch một cách phù hợp và hiệu quả.
• Điều hòa các tương tác giữa các tế bào miễn dịch: Ví dụ, ITIM trên các thụ thể ức chế của tế bào NK giúp điều chỉnh hoạt động diệt tế bào của chúng. Sự điều hòa này đảm bảo rằng tế bào NK chỉ tiêu diệt các tế bào đích một cách chính xác và không gây hại cho các tế bào khỏe mạnh.

Ví dụ về các thụ thể chứa ITIM

Một số ví dụ về các thụ thể chứa ITIM bao gồm:

• FcγRIIB: Thụ thể ức chế trên tế bào B, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa phản ứng kháng thể.
• KIR (Killer cell immunoglobulin-like receptors): Thụ thể trên tế bào NK, giúp nhận biết các phân tử MHC lớp I và ức chế hoạt động diệt tế bào.
• PD-1 (Programmed cell death protein 1): Thụ thể ức chế trên tế bào T, đóng vai trò trong việc điều hòa các phản ứng miễn dịch và ngăn chặn sự tự miễn. PD-1 là mục tiêu quan trọng trong liệu pháp miễn dịch ung thư.

Ý nghĩa lâm sàng

Sự rối loạn chức năng của ITIM hoặc các thụ thể chứa ITIM có thể dẫn đến các bệnh tự miễn, dị ứng và ung thư. Việc hiểu rõ về cơ chế hoạt động của ITIM có thể giúp phát triển các liệu pháp miễn dịch mới để điều trị các bệnh này. Ví dụ, một số loại thuốc ung thư mới hoạt động bằng cách ngăn chặn sự tương tác giữa PD-1 và phối tử của nó (PD-L1), giúp kích hoạt lại hệ thống miễn dịch để chống lại khối u. Đây là một ví dụ điển hình về việc ứng dụng kiến thức về ITIM trong điều trị ung thư.

Các biến thể của ITIM

Mặc dù motif ITIM cổ điển có cấu trúc $I/V/L/S-x-Y-x-x-L/V$, một số biến thể cũng đã được xác định. Ví dụ, motif ITIM trong thụ thể LAIR-1 (Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor-1) có cấu trúc hơi khác là $I/V/L-x-Y-x-x-I/V$. Những biến thể này vẫn có khả năng tuyển dụng SHP-1 và SHP-2, nhưng có thể có ái lực liên kết khác nhau, ảnh hưởng đến cường độ ức chế. Sự đa dạng về cấu trúc của ITIM cho thấy sự phức tạp trong cơ chế điều hòa miễn dịch.

ITIM so với ITAM

ITIM thường được so sánh với ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif – motif hoạt hóa dựa trên tyrosine của thụ thể miễn dịch). ITAM có cấu trúc cốt lõi là $Y-x-x-L/I$ và tham gia vào quá trình hoạt hóa các tế bào miễn dịch. Khi tyrosine trong ITAM bị phosphoryl hóa, nó tuyển dụng các kinase khác, như Syk và ZAP-70, cuối cùng dẫn đến sự hoạt hóa của các con đường tín hiệu kích thích tăng sinh và biệt hóa tế bào. Sự cân bằng giữa tín hiệu từ ITIM và ITAM đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh phản ứng miễn dịch. ITIM và ITAM hoạt động như hai mặt đối lập, giúp duy trì cân bằng nội môi miễn dịch.

Nghiên cứu hiện tại và hướng phát triển

Nghiên cứu về ITIM vẫn đang được tiến hành để hiểu rõ hơn về:

• Đặc tính liên kết của các ITIM khác nhau với SHP-1 và SHP-2: Điều này có thể giúp thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng điều chỉnh hoạt động của ITIM, mở ra tiềm năng cho các liệu pháp miễn dịch mới.
• Vai trò của ITIM trong các bệnh khác nhau: Việc xác định các thụ thể chứa ITIM mới và vai trò của chúng trong các bệnh lý có thể mở ra những hướng điều trị mới cho các bệnh tự miễn, dị ứng và ung thư.
• Phát triển các liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu vào ITIM: Các liệu pháp này có thể được sử dụng để điều trị các bệnh tự miễn, dị ứng và ung thư bằng cách tác động lên cơ chế ức chế miễn dịch.

• Daëron, M., Jaeger, S., Du Pasquier, L., & Vivier, E. (2008). Immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs: a quest in the past and future. Immunological reviews, 224(1), 11-43.
• Barrow, A. D., & Trowsdale, J. (2006). You say ITAM and I say ITIM, let’s call the whole thing off: the ambiguity of immunoreceptor signalling. European journal of immunology, 36(7), 1646-1653.
• Ravetch, J. V., & Lanier, L. L. (2000). Immune inhibitory receptors. Science, 290(5489), 84-89.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài SHP-1 và SHP-2, còn phosphatase nào khác có thể tương tác với ITIM và vai trò của chúng là gì?

Trả lời: Ngoài SHP-1 và SHP-2, SHIP (SH2 domain-containing inositol phosphatase) cũng có thể tương tác với ITIM. SHIP dephosphoryl hóa phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate (PIP3), một phân tử tín hiệu quan trọng trong con đường PI3K, từ đó ức chế sự hoạt hóa, tăng sinh và sống sót của tế bào.

Làm thế nào để các biến thể trong cấu trúc của ITIM (ví dụ, các axit amin xung quanh tyrosine) ảnh hưởng đến ái lực liên kết với các phosphatase và cường độ ức chế?

Trả lời: Các axit amin xung quanh tyrosine trong motif ITIM ảnh hưởng đến ái lực liên kết với các phosphatase SH2-domain. Sự khác biệt về ái lực này có thể dẫn đến việc tuyển dụng các phosphatase khác nhau hoặc thay đổi cường độ ức chế. Ví dụ, một số biến thể ITIM có thể liên kết mạnh hơn với SHP-1 so với SHP-2, dẫn đến sự ức chế mạnh hơn.

ITIM có vai trò gì trong việc điều hòa các tế bào miễn dịch khác ngoài tế bào lympho B, T và NK, chẳng hạn như tế bào đuôi gai và đại thực bào?

Trả lời: Trong tế bào đuôi gai, ITIM trên các thụ thể như DCIR (Dendritic Cell Immunoreceptor) giúp điều hòa sự trưởng thành và chức năng trình diện kháng nguyên của chúng. Trong đại thực bào, ITIM trên các thụ thể như SIRPα (Signal Regulatory Protein α) ức chế quá trình thực bào và sản xuất cytokine gây viêm.

Liệu có thể thiết kế các peptide hoặc phân tử nhỏ bắt chước ITIM để điều chỉnh phản ứng miễn dịch một cách có mục tiêu không?

Trả lời: Đây là một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn. Việc thiết kế các peptide hoặc phân tử nhỏ bắt chước ITIM hoặc tăng cường tương tác giữa ITIM và phosphatase có thể dẫn đến sự phát triển của các liệu pháp ức chế miễn dịch mới, đặc biệt là trong điều trị các bệnh tự miễn và viêm.

Sự cân bằng giữa tín hiệu ITIM và ITAM được điều chỉnh như thế nào trong các tình huống sinh lý khác nhau, chẳng hạn như nhiễm trùng hoặc ung thư?

Trả lời: Trong nhiễm trùng, tín hiệu ITAM thường chiếm ưu thế để kích hoạt phản ứng miễn dịch chống lại mầm bệnh. Tuy nhiên, sau khi mầm bệnh bị loại bỏ, tín hiệu ITIM sẽ tăng lên để ngăn chặn phản ứng miễn dịch quá mức. Trong ung thư, một số tế bào ung thư có thể khai thác tín hiệu ITIM để ức chế hệ miễn dịch và trốn tránh sự tấn công. Sự mất cân bằng giữa ITIM và ITAM góp phần vào sự phát triển và tiến triển của ung thư.