Kháng nguyên bạch cầu người (HLA – Human leukocyte antigen)

Chức năng

Chức năng chính của HLA là trình diện các peptide (đoạn protein ngắn) cho tế bào T. Quá trình này cho phép hệ thống miễn dịch phân biệt giữa các tế bào của cơ thể (bản thân) và các tế bào lạ (ngoại lai) như vi khuẩn, virus, hoặc tế bào ung thư. HLA liên kết với các peptide và trình diện chúng trên bề mặt tế bào. Có hai lớp HLA chính tham gia vào quá trình này:

• HLA lớp I: Được tìm thấy trên hầu hết các tế bào có nhân và trình diện các peptide nội sinh, tức là các peptide được tạo ra bên trong tế bào. Điều này cho phép tế bào T độc ($CD8^+$) nhận diện và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc ung thư.
• HLA lớp II: Chủ yếu được tìm thấy trên các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên biệt, chẳng hạn như đại thực bào, tế bào đuôi gai, và tế bào B. Chúng trình diện các peptide ngoại sinh, tức là các peptide được tế bào hấp thụ từ môi trường bên ngoài. Điều này kích hoạt tế bào T hỗ trợ ($CD4^+$) để khởi động phản ứng miễn dịch.

Ngoài chức năng trình diện kháng nguyên, HLA còn đóng vai trò quan trọng trong:

• Nhận biết “bản thân”: Trong quá trình phát triển, hệ thống miễn dịch học cách nhận biết các phân tử HLA của chính cơ thể là “bản thân”. Điều này ngăn chặn hệ thống miễn dịch tấn công các tế bào khỏe mạnh của cơ thể. Sự nhận biết này được thiết lập thông qua quá trình đào thải clonal trong tuyến ức đối với tế bào T và trong tủy xương đối với tế bào B.
• Ghép mô và cơ quan: Sự tương thích HLA giữa người cho và người nhận là rất quan trọng trong ghép mô và cơ quan. Sự không tương thích HLA có thể dẫn đến phản ứng đào thải, trong đó hệ thống miễn dịch của người nhận tấn công mô hoặc cơ quan được ghép. Việc xác định mức độ tương thích HLA là một bước quan trọng trong quy trình ghép tạng để giảm thiểu nguy cơ đào thải.

Phân loại

Gen HLA được chia thành nhiều locus khác nhau, bao gồm HLA-A, HLA-B, HLA-C (lớp I) và HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR (lớp II). Mỗi locus có nhiều alen khác nhau, tạo ra sự đa dạng HLA rất lớn trong quần thể. Sự đa dạng này giúp hệ thống miễn dịch phản ứng hiệu quả với nhiều loại mầm bệnh khác nhau.

Ý nghĩa lâm sàng

HLA có liên quan đến nhiều bệnh lý, bao gồm:

• Bệnh tự miễn: Một số alen HLA nhất định có liên quan đến nguy cơ mắc các bệnh tự miễn như tiểu đường type 1, viêm khớp dạng thấp, và bệnh đa xơ cứng. Cơ chế chính xác của mối liên hệ này vẫn đang được nghiên cứu, nhưng người ta cho rằng một số alen HLA có thể trình diện các peptide tự thân theo cách kích hoạt phản ứng tự miễn dịch.
• Bệnh truyền nhiễm: Một số alen HLA có thể cung cấp khả năng bảo vệ hoặc làm tăng tính nhạy cảm với một số bệnh truyền nhiễm. Ví dụ, một số alen HLA có thể giúp cơ thể chống lại HIV hiệu quả hơn.
• Ung thư: Sự mất hoặc giảm biểu hiện HLA có thể là một cơ chế mà các tế bào ung thư sử dụng để trốn tránh hệ thống miễn dịch. Điều này làm cho các tế bào ung thư khó bị tế bào T độc nhận diện và tiêu diệt.
• Ghép mô và cơ quan: Như đã đề cập, sự tương thích HLA là rất quan trọng trong ghép mô và cơ quan. Sự không tương thích có thể kích hoạt phản ứng đào thải mạnh mẽ, dẫn đến hỏng mô hoặc cơ quan ghép.

HLA là một thành phần thiết yếu của hệ thống miễn dịch, đóng vai trò quan trọng trong việc nhận biết kháng nguyên, phân biệt “bản thân” và “ngoại lai”, và điều hòa phản ứng miễn dịch. Sự hiểu biết về HLA có ý nghĩa quan trọng trong việc nghiên cứu và điều trị nhiều bệnh lý khác nhau, cũng như trong lĩnh vực ghép mô và cơ quan.

Kiểu gen HLA và Haplotype

Mỗi người thừa hưởng một bộ gen HLA từ mỗi bố mẹ. Tập hợp các alen HLA trên một nhiễm sắc thể được gọi là một haplotype. Ví dụ, một người có thể có haplotype HLA-A02:01, HLA-B27:05, HLA-C*01:01 trên một nhiễm sắc thể và một haplotype khác trên nhiễm sắc thể còn lại. Do sự đa dạng cao của các alen HLA, khả năng hai người không có quan hệ huyết thống có cùng một haplotype là rất thấp. Điều này làm cho HLA trở thành một công cụ hữu ích trong các nghiên cứu về di truyền quần thể, nhân chủng học, và pháp y. Việc xác định haplotype HLA cũng rất quan trọng trong việc tìm kiếm người hiến tạng phù hợp cho ghép mô và cơ quan.

Phương pháp xác định HLA

Việc xác định kiểu gen HLA được thực hiện bằng các kỹ thuật phân tử, chủ yếu là PCR (phản ứng chuỗi polymerase) và giải trình tự gen. Có nhiều phương pháp khác nhau để xác định kiểu gen HLA, từ mức độ phân giải thấp (chỉ xác định nhóm alen) đến mức độ phân giải cao (xác định alen cụ thể). Việc lựa chọn phương pháp phụ thuộc vào mục đích của xét nghiệm. Ví dụ, xét nghiệm sàng lọc ban đầu cho người hiến tạng có thể sử dụng phương pháp phân giải thấp, trong khi xét nghiệm xác nhận và đánh giá nguy cơ bệnh tật có thể yêu cầu phương pháp phân giải cao.

HLA và tiến hóa

Sự đa dạng HLA được cho là do áp lực chọn lọc từ các mầm bệnh. Các cá thể có kiểu gen HLA đa dạng hơn có khả năng chống lại nhiều loại mầm bệnh hơn, do đó có lợi thế sinh tồn. Điều này dẫn đến sự duy trì sự đa dạng HLA cao trong quần thể. Sự đa dạng này được tạo ra và duy trì thông qua các cơ chế như tái tổ hợp gen và đột biến.

Một số điểm cần lưu ý

• Việc xác định kiểu gen HLA là một xét nghiệm phức tạp và cần được thực hiện bởi các phòng xét nghiệm chuyên biệt. Kết quả xét nghiệm cần được phân tích bởi các chuyên gia có kinh nghiệm để đảm bảo tính chính xác và giải thích đúng kết quả.
• Không phải tất cả các alen HLA đều có liên quan đến bệnh lý. Nhiều alen HLA có chức năng bình thường và không gây ra bất kỳ vấn đề sức khỏe nào.
• Kiến thức về HLA đang được cập nhật liên tục do nghiên cứu trong lĩnh vực này vẫn đang phát triển. Điều quan trọng là phải cập nhật thông tin mới nhất về HLA để hiểu rõ hơn về vai trò của nó trong sức khỏe và bệnh tật.

• Janeway’s Immunobiology, 9th Edition. Kenneth Murphy, Paul Travers, and Mark Walport. Garland Science.
• Cellular and Molecular Immunology, 9th Edition. Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, and Shiv Pillai. Elsevier.
• The HLA FactsBook. Steven Marsh, et al. Academic Press.

Câu hỏi và Giải đáp

Ngoài vai trò trình diện kháng nguyên, HLA còn có chức năng nào khác trong hệ miễn dịch?

Trả lời: Mặc dù chức năng chính của HLA là trình diện kháng nguyên, chúng cũng đóng vai trò trong việc phát triển và biệt hóa các tế bào miễn dịch, điều hòa đáp ứng miễn dịch, và giao tiếp giữa các tế bào miễn dịch. Ví dụ, HLA-G, một phân tử HLA không cổ điển, có vai trò ức chế các tế bào NK (Natural Killer) và ngăn ngừa sự đào thải thai nhi trong quá trình mang thai.

Làm thế nào để xác định mức độ tương thích HLA giữa người cho và người nhận trong ghép tạng?

Trả lời: Mức độ tương thích HLA được xác định bằng cách so sánh kiểu gen HLA của người cho và người nhận tại các locus HLA quan trọng, chủ yếu là HLA-A, -B, -C, -DR, và -DQ. Sự tương đồng càng cao giữa các alen HLA, khả năng thành công của ca ghép càng lớn và nguy cơ đào thải càng thấp. Các kỹ thuật phân tử như PCR-SSP (Polymerase Chain Reaction – Sequence Specific Primers) và PCR-SSO (Polymerase Chain Reaction – Sequence Specific Oligonucleotides) được sử dụng để xác định kiểu gen HLA.

Tại sao một số alen HLA lại liên quan đến bệnh tự miễn?

Trả lời: Một số alen HLA có thể liên kết và trình diện các peptide tự thân (peptide của chính cơ thể) theo cách khiến chúng bị tế bào T nhận diện nhầm là kháng nguyên ngoại lai. Điều này kích hoạt phản ứng tự miễn, trong đó hệ thống miễn dịch tấn công các tế bào và mô của chính cơ thể. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng chỉ mang alen HLA liên quan đến bệnh tự miễn không đủ để gây bệnh. Còn cần có sự kết hợp của nhiều yếu tố di truyền và môi trường khác.

Liệu có thể dự đoán được khả năng mắc bệnh dựa trên kiểu gen HLA?

Trả lời: Trong một số trường hợp, kiểu gen HLA có thể cung cấp thông tin về nguy cơ mắc một số bệnh nhất định. Ví dụ, HLA-B*27 có liên quan mạnh đến bệnh viêm cột sống dính khớp. Tuy nhiên, kiểu gen HLA chỉ là một yếu tố nguy cơ và không thể dự đoán chính xác việc một người có mắc bệnh hay không. Nhiều yếu tố khác, bao gồm yếu tố di truyền và môi trường, cũng đóng vai trò quan trọng.

Nghiên cứu về HLA đang hướng đến những hướng nào trong tương lai?

Trả lời: Nghiên cứu về HLA đang hướng đến việc hiểu rõ hơn về vai trò của HLA trong các bệnh lý khác nhau, phát triển các liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu HLA, và cải thiện kết quả ghép tạng. Nghiên cứu cũng tập trung vào việc tìm hiểu sự tương tác giữa HLA và microbiome, cũng như vai trò của HLA trong đáp ứng với thuốc.