Kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức (T-independent antigen/Thymus-independent antigen)

Kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức (T-independent antigens, TI antigens) là một loại kháng nguyên có thể kích thích tế bào B sản xuất kháng thể mà không cần sự trợ giúp của tế bào T helper (Th). Điều này trái ngược với phần lớn các kháng nguyên, được gọi là kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức (T-dependent antigens, TD antigens), yêu cầu sự tương tác với tế bào T helper để kích hoạt tế bào B một cách đầy đủ.

Phân loại

Có hai loại kháng nguyên TI chính:

TI-1 antigens: Đây là các mitogen tế bào B đa dòng, nghĩa là chúng có thể kích hoạt hầu hết các tế bào B, bất kể tính đặc hiệu của thụ thể tế bào B (BCR). Chúng thường ở nồng độ cao có thể kích hoạt cả tế bào B trưởng thành và chưa trưởng thành. Lipopolysaccharide (LPS) của vi khuẩn Gram âm là một ví dụ điển hình của TI-1 antigen. Ngoài ra, các acid nucleic của vi khuẩn cũng thuộc nhóm TI-1.
TI-2 antigens: Loại kháng nguyên này không phải là mitogen đa dòng. Chúng kích hoạt tế bào B trưởng thành bằng cách liên kết chéo nhiều BCR trên bề mặt tế bào B. TI-2 antigens thường có cấu trúc lặp lại, ví dụ như polysaccharide trong nang của vi khuẩn, hoặc protein có cấu trúc lặp lại ở bề mặt của một số ký sinh trùng. Ví dụ: polysaccharide trong vỏ Streptococcus pneumoniae, polysaccharide trong thành tế bào của Salmonella, hoặc flagellin là một protein cấu tạo nên roi của vi khuẩn. Đặc điểm lặp lại này cho phép chúng liên kết chéo với nhiều BCR cùng lúc, tạo ra tín hiệu đủ mạnh để kích hoạt tế bào B.

Cơ chế hoạt hóa tế bào B

TI-1: Kích hoạt thông qua các thụ thể khác trên tế bào B (ví dụ: Toll-like receptors – TLRs) ngoài BCR. Sự kích hoạt này mạnh mẽ và có thể bỏ qua yêu cầu tín hiệu từ tế bào T helper. Một số TI-1 antigens ở nồng độ thấp có thể hoạt động như TI-2 antigens.
TI-2: Kích hoạt dựa vào sự liên kết chéo mạnh mẽ của nhiều BCR do cấu trúc lặp lại của kháng nguyên. Sự liên kết chéo này tạo ra tín hiệu đủ mạnh để kích hoạt tế bào B mà không cần tế bào T helper. Tuy nhiên, sự hỗ trợ từ các cytokine do các tế bào khác sản xuất (ví dụ: tế bào đuôi gai và tế bào T hỗ trợ nang B) vẫn có thể đóng vai trò trong phản ứng tối ưu, đặc biệt là trong việc chuyển đổi lớp immunoglobulin.

Đặc điểm của phản ứng miễn dịch do TI antigens gây ra

Chủ yếu sản xuất IgM: Phản ứng với TI antigens thường tạo ra kháng thể IgM, với rất ít hoặc không có sự chuyển đổi lớp immunoglobulin (class switching) sang IgG, IgA, hoặc IgE. Điều này là do thiếu sự hỗ trợ của tế bào T helper, vốn cần thiết cho quá trình chuyển đổi lớp.
Ít tạo trí nhớ miễn dịch: Phản ứng miễn dịch với TI antigens thường tạo ra ít hoặc không có tế bào B trí nhớ. Điều này có nghĩa là phản ứng thứ cấp với cùng một kháng nguyên sẽ không nhanh hơn hoặc mạnh hơn phản ứng ban đầu. Mặc dù vậy, một số nghiên cứu gần đây cho thấy TI-2 antigens có thể tạo ra một số tế bào B trí nhớ, nhưng cơ chế này vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn.

Ý nghĩa lâm sàng

Vì TI antigens thường được tìm thấy trên bề mặt của vi khuẩn gây bệnh, hiểu biết về phản ứng miễn dịch đối với chúng là rất quan trọng để phát triển vắc-xin. Ví dụ, nhiều vắc-xin polysaccharide được thiết kế để nhắm mục tiêu vào TI-2 antigens. Tuy nhiên, do những hạn chế của phản ứng miễn dịch với TI antigens, các vắc-xin này thường kém hiệu quả ở trẻ nhỏ và người cao tuổi, những người có hệ miễn dịch chưa phát triển hoàn toàn hoặc suy giảm. Một chiến lược để cải thiện hiệu quả của vắc-xin polysaccharide là liên hợp chúng với một protein mang (carrier protein), biến chúng thành TD antigens và do đó tạo ra phản ứng miễn dịch mạnh mẽ hơn và lâu dài hơn. Ví dụ như vắc xin phòng bệnh phế cầu khuẩn liên hợp (PCV13), Haemophilus influenzae type b (Hib).

Tóm tắt

Đặc điểm	TI-1	TI-2
Tính chất	Mitogen đa dòng	Kích hoạt tế bào B trưởng thành qua liên kết chéo BCR
Ví dụ	LPS, acid nucleic của vi khuẩn	Polysaccharide trong nang vi khuẩn, flagellin
Cơ chế	Kích hoạt qua các thụ thể khác ngoài BCR (ví dụ: TLRs)	Liên kết chéo BCR
Sản phẩm kháng thể	Chủ yếu IgM	Chủ yếu IgM
Trí nhớ miễn dịch	Ít hoặc không có	Ít hoặc không có (mặc dù một số nghiên cứu gần đây cho thấy có thể có một số tế bào B trí nhớ được tạo ra)

Vai trò của TI antigens trong miễn dịch

Mặc dù phản ứng miễn dịch với TI antigens có một số hạn chế như đã đề cập, chúng vẫn đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể chống lại một số loại nhiễm trùng, đặc biệt là nhiễm trùng do vi khuẩn có vỏ polysaccharide. Khả năng kích hoạt tế bào B nhanh chóng mà không cần tế bào T helper cho phép cơ thể phản ứng nhanh với những mầm bệnh này, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của nhiễm trùng khi phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T còn chưa được thiết lập hoàn toàn.

Hạn chế của vắc-xin dựa trên TI antigens

Như đã đề cập, vắc-xin dựa trên TI antigens, đặc biệt là TI-2 antigens, thường kém hiệu quả ở trẻ nhỏ và người cao tuổi. Điều này là do hệ miễn dịch của những nhóm này chưa phát triển hoàn toàn hoặc đã suy giảm, dẫn đến khả năng phản ứng với TI antigens kém hơn. Ngoài ra, phản ứng miễn dịch với TI antigens chủ yếu tạo ra IgM, một loại kháng thể có ái lực thấp hơn và thời gian bán hủy ngắn hơn so với IgG. Điều này góp phần làm giảm hiệu quả bảo vệ lâu dài của vắc-xin dựa trên TI antigens.

Vắc-xin liên hợp

Để khắc phục những hạn chế này, các nhà khoa học đã phát triển vắc-xin liên hợp. Trong vắc-xin liên hợp, polysaccharide của TI-2 antigen được liên kết hóa học với một protein mang, ví dụ như uốn ván toxoid hoặc protein bạch hầu. Sự liên kết này biến đổi TI-2 antigen thành TD antigen. Khi vắc-xin liên hợp được đưa vào cơ thể, protein mang sẽ được tế bào T helper nhận diện và xử lý, dẫn đến sự kích hoạt tế bào B đặc hiệu với polysaccharide. Điều này cho phép sản xuất kháng thể IgG có ái lực cao và hình thành tế bào B trí nhớ, tạo ra phản ứng miễn dịch mạnh mẽ và lâu dài hơn so với vắc-xin polysaccharide đơn thuần. Vắc-xin liên hợp đã được chứng minh là rất hiệu quả trong việc phòng ngừa các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn có vỏ polysaccharide, ví dụ như Haemophilus influenzae type b (Hib), Streptococcus pneumoniae, và Neisseria meningitidis.

Nghiên cứu hiện tại

Nghiên cứu hiện tại về TI antigens tập trung vào việc hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt hóa tế bào B bởi các kháng nguyên này, cũng như phát triển các chiến lược mới để cải thiện hiệu quả của vắc-xin dựa trên TI antigens. Một số hướng nghiên cứu bao gồm:

Tìm hiểu vai trò của các thụ thể khác ngoài BCR (ví dụ thụ thể bổ thể, thụ thể Fc) trong việc kích hoạt tế bào B bởi TI antigens.
Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển đổi lớp immunoglobulin và hình thành tế bào B trí nhớ trong phản ứng miễn dịch với TI antigens. Ví dụ như cytokine, tế bào đuôi gai.
Phát triển các protein mang mới và các phương pháp liên hợp hiệu quả hơn cho vắc-xin liên hợp.
Khám phá các adjuvant mới có thể tăng cường phản ứng miễn dịch với TI antigens.
Nghiên cứu khả năng tạo ra tế bào B trí nhớ bởi TI-2 antigens và các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình này.

Tóm tắt về Kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức

TI antigens kích hoạt tế bào B mà không cần sự trợ giúp của tế bào T helper. Điều này trái ngược với TD antigens, yêu cầu sự tương tác với tế bào T helper để kích hoạt tế bào B một cách đầy đủ. Có hai loại TI antigens chính: TI-1 và TI-2. TI-1 antigens là mitogen tế bào B đa dòng, trong khi TI-2 antigens kích hoạt tế bào B trưởng thành bằng cách liên kết chéo nhiều BCR trên bề mặt tế bào.

Phản ứng miễn dịch với TI antigens chủ yếu sản xuất kháng thể IgM và ít tạo trí nhớ miễn dịch. Điều này làm cho vắc-xin dựa trên TI antigens kém hiệu quả ở trẻ nhỏ và người cao tuổi. Vắc-xin liên hợp, trong đó polysaccharide của TI-2 antigen được liên kết với một protein mang, đã được phát triển để khắc phục những hạn chế này. Vắc-xin liên hợp biến đổi TI-2 antigen thành TD antigen, cho phép sản xuất kháng thể IgG có ái lực cao và hình thành tế bào B trí nhớ, dẫn đến phản ứng miễn dịch mạnh mẽ và lâu dài hơn.

Hiểu biết về TI antigens là rất quan trọng trong miễn dịch học và phát triển vắc-xin. Nghiên cứu tiếp tục tập trung vào việc tìm hiểu cơ chế hoạt hóa tế bào B bởi TI antigens và cải thiện hiệu quả của vắc-xin nhắm mục tiêu vào các kháng nguyên này. Việc tìm hiểu sâu hơn về TI antigens sẽ góp phần quan trọng vào việc phát triển các chiến lược phòng ngừa và điều trị bệnh nhiễm trùng hiệu quả hơn.

Tài liệu tham khảo:

Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2022). Cellular and Molecular Immunology (10th ed.). Elsevier.
Murphy, K., & Weaver, C. (2016). Janeway’s Immunobiology (9th ed.). Garland Science.
Parmiani, G. (Ed.). (2016). Cancer Immunotherapy: Basic and Clinical Applications. Springer.

Câu hỏi và Giải đáp

Bên cạnh IgM, liệu có bất kỳ loại kháng thể nào khác được sản xuất, dù với số lượng nhỏ, trong phản ứng miễn dịch với TI antigens?

Trả lời: Mặc dù IgM là loại kháng thể chủ yếu được sản xuất trong phản ứng với TI antigens, một lượng nhỏ IgG và IgA cũng có thể được tạo ra, đặc biệt là với TI-2 antigens. Tuy nhiên, sự chuyển đổi lớp immunoglobulin sang IgG và IgA trong phản ứng với TI antigens kém hiệu quả hơn nhiều so với TD antigens do thiếu sự hỗ trợ của tế bào T helper.

Vai trò của các tế bào miễn dịch bẩm sinh, chẳng hạn như tế bào đuôi gai và đại thực bào, trong phản ứng miễn dịch với TI antigens là gì?

Trả lời: Các tế bào miễn dịch bẩm sinh đóng vai trò quan trọng trong việc khởi đầu và điều hòa phản ứng miễn dịch với TI antigens. Ví dụ, tế bào đuôi gai và đại thực bào có thể trình diện TI antigens cho tế bào B và sản xuất các cytokine, như BAFF và APRIL, giúp hỗ trợ sự sống còn và hoạt hóa của tế bào B. Ngoài ra, chúng còn có thể sản xuất các cytokine gây viêm, góp phần vào phản ứng miễn dịch tổng thể.

Tại sao TI-1 antigens lại được coi là mitogen tế bào B đa dòng? Cơ chế nào cho phép chúng kích hoạt hầu hết các tế bào B bất kể tính đặc hiệu của BCR?

Trả lời: TI-1 antigens, như LPS, kích hoạt tế bào B thông qua các thụ thể khác ngoài BCR, chủ yếu là các Toll-like receptors (TLRs). Vì TLRs được biểu hiện trên hầu hết các tế bào B, bất kể tính đặc hiệu của BCR, nên TI-1 antigens có thể kích hoạt một cách không đặc hiệu hầu hết các tế bào B, do đó được gọi là mitogen đa dòng.

Làm thế nào để cấu trúc lặp lại của TI-2 antigens góp phần vào khả năng liên kết chéo BCR và kích hoạt tế bào B?

Trả lời: Cấu trúc lặp lại của TI-2 antigens, ví dụ như các polysaccharide trong nang vi khuẩn, cho phép chúng liên kết đồng thời với nhiều BCR trên bề mặt tế bào B. Sự liên kết chéo này tạo ra tín hiệu mạnh mẽ bên trong tế bào B, đủ để kích hoạt tế bào mà không cần sự trợ giúp của tế bào T helper.

Bên cạnh vắc-xin liên hợp, còn có những chiến lược nào khác đang được nghiên cứu để cải thiện hiệu quả của vắc-xin dựa trên TI antigens?

Trả lời: Một số chiến lược khác đang được nghiên cứu bao gồm việc sử dụng các adjuvant mới để tăng cường phản ứng miễn dịch với TI antigens, thiết kế các TI antigens tổng hợp có khả năng kích hoạt tế bào B hiệu quả hơn, và phát triển các phương pháp nhắm mục tiêu TI antigens đến các tế bào trình diện kháng nguyên cụ thể để tối ưu hóa việc trình diện kháng nguyên và kích hoạt tế bào T helper.

Một số điều thú vị về Kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức

Sự lặp lại là chìa khóa: Tính chất lặp lại của TI-2 antigens, như polysaccharide trong nang vi khuẩn, là yếu tố quyết định cho khả năng kích hoạt tế bào B mà không cần tế bào T. Hãy tưởng tượng như việc gõ nhiều lần vào một cánh cửa (BCR) sẽ tạo ra tiếng động đủ lớn để người bên trong (tế bào B) nghe thấy, ngay cả khi không có ai gọi (tế bào T helper).
“Kẻ lừa đảo” của hệ miễn dịch: Một số TI-1 antigens, như LPS, có thể “lừa” hệ miễn dịch bằng cách kích hoạt tế bào B một cách không đặc hiệu, gây ra phản ứng viêm mạnh mẽ. Điều này có thể có lợi trong việc chống lại nhiễm trùng, nhưng cũng có thể dẫn đến sốc nhiễm khuẩn nếu phản ứng quá mức.
Vắc-xin liên hợp – một bước đột phá: Sự ra đời của vắc-xin liên hợp là một bước tiến lớn trong miễn dịch học. Bằng cách “gắn” polysaccharide (TI-2) vào một protein mang (TD), chúng ta đã “nâng cấp” phản ứng miễn dịch từ yếu và ngắn hạn thành mạnh mẽ và lâu dài. Đây là một ví dụ điển hình về việc ứng dụng kiến thức khoa học cơ bản để giải quyết các vấn đề sức khỏe cộng đồng.
Trẻ nhỏ dễ bị tổn thương: Hệ miễn dịch của trẻ nhỏ chưa phát triển hoàn toàn, khiến chúng đặc biệt dễ bị nhiễm trùng do vi khuẩn có vỏ polysaccharide. Đây là lý do tại sao vắc-xin liên hợp lại đặc biệt quan trọng đối với nhóm tuổi này.
Không chỉ là vi khuẩn: Mặc dù TI antigens thường được liên kết với vi khuẩn, nhưng chúng cũng có thể được tìm thấy ở các mầm bệnh khác, bao gồm cả virus và ký sinh trùng. Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc hiểu rõ về phản ứng miễn dịch với TI antigens trong việc chống lại một loạt các bệnh nhiễm trùng.
Nghiên cứu vẫn đang tiếp diễn: Mặc dù chúng ta đã biết nhiều về TI antigens, vẫn còn nhiều điều chưa được khám phá. Các nhà khoa học đang tiếp tục nghiên cứu để hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt hóa tế bào B bởi TI antigens và phát triển các chiến lược mới để tăng cường hiệu quả của vắc-xin. Đây là một lĩnh vực nghiên cứu sôi động và đầy hứa hẹn.