Khử Clemmensen (Clemmensen reduction)

Cơ chế phản ứng:

Cơ chế phản ứng khử Clemmensen khá phức tạp và chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Tuy nhiên, người ta cho rằng phản ứng diễn ra qua nhiều bước trung gian liên quan đến các gốc tự do và các ion carben. Điều quan trọng cần lưu ý là phản ứng này không liên quan đến rượu làm chất trung gian. Dưới đây là một số bước được đề xuất, tuy nhiên cơ chế chính xác vẫn còn đang được nghiên cứu:

1. Proton hóa oxy carbonyl: Nhóm carbonyl của xeton hoặc anđehit bị proton hóa bởi HCl, tạo thành ion oxonium.

$R-C(=O)-R’ + H^+ \rightarrow R-C(=O^+H)-R’$

2. Tạo amalgam kẽm: Kẽm phản ứng với thủy ngân tạo thành amalgam kẽm (Zn/Hg), hoạt động như một tác nhân khử.
3. Phản ứng với amalgam kẽm: Ion oxonium phản ứng với amalgam kẽm, trải qua một loạt các bước chuyển electron một electron, tạo ra một gốc tự do, sau đó là một carben hoặc các chất trung gian liên quan đến kẽm. Cơ chế chi tiết của bước này vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn.
4. Proton hóa: Sau một loạt các bước phức tạp involving sự tham gia của Zn/Hg và HCl, cuối cùng oxy bị loại bỏ dưới dạng nước và sản phẩm ankan được tạo thành. Việc đơn giản hóa cơ chế thành sự hình thành carbanion và proton hóa như mô tả ban đầu là không chính xác.

$R-C(=O)-R’ + Zn(Hg) + HCl \rightarrow R-CH_2-R’ + H_2O$

Điều kiện phản ứng

Để phản ứng khử Clemmensen diễn ra hiệu quả, cần đảm bảo các điều kiện sau:

• Amalgam kẽm (Zn/Hg): Đây là tác nhân khử chính trong phản ứng. Amalgam được tạo ra bằng cách xử lý kẽm kim loại với muối thủy ngân.
• Axit clohiđric đậm đặc (HCl): Cung cấp môi trường axit cần thiết cho phản ứng. Nồng độ HCl thường rất cao, thường bão hòa.
• Nhiệt độ: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ sôi của dung dịch phản ứng (khoảng 100°C).
• Thời gian phản ứng: Thời gian phản ứng có thể kéo dài từ vài giờ đến vài ngày tùy thuộc vào cơ chất.

Ứng dụng

Khử Clemmensen được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để chuyển đổi xeton và anđehit thành ankan. Nó đặc biệt hữu ích khi các nhóm chức khác trong phân tử nhạy cảm với điều kiện bazơ (ví dụ như trong phản ứng khử Wolff-Kishner, một phương pháp thay thế để khử carbonyl).

Hạn chế

Mặc dù hữu ích, phản ứng khử Clemmensen cũng có một số hạn chế:

• Nhạy cảm với các nhóm chức: Một số nhóm chức, như rượu bậc ba, có thể bị ảnh hưởng bởi điều kiện phản ứng khắc nghiệt. Một số nhóm chức khác cũng có thể bị ảnh hưởng, bao gồm halide alkyl, este, và nhiều hợp chất chứa nitơ.
• Khó khăn trong việc khử các xeton bị cản trở không gian: Xeton bị cản trở không gian, đặc biệt là xeton có nhóm alkyl lớn ở gần nhóm carbonyl, có thể khó khử bằng phương pháp này do amalgam kẽm khó tiếp cận nhóm carbonyl.
• Sử dụng thủy ngân: Thủy ngân là một kim loại độc hại, do đó cần phải cẩn thận khi sử dụng và xử lý. Việc sử dụng amalgam kẽm tạo ra các vấn đề về môi trường, và người ta thường tìm kiếm các phương pháp thay thế thân thiện với môi trường hơn. Các phương pháp này bao gồm các biến thể không sử dụng thủy ngân, hoặc sử dụng các tác nhân khử khác hoàn toàn.

Ví dụ

Phản ứng khử acetophenon thành etylbenzen là một ví dụ điển hình của phản ứng Clemmensen:

$C_6H_5-C(=O)-CH_3 + Zn(Hg) + HCl \rightarrow C_6H_5-CH_2-CH_3 + H_2O$

So sánh với khử Wolff-Kishner

Cả khử Clemmensen và khử Wolff-Kishner đều được sử dụng để khử xeton và anđehit thành ankan. Tuy nhiên, khử Wolff-Kishner sử dụng điều kiện bazơ mạnh (hydrazin và bazơ mạnh như KOH hoặc t-BuOK ở nhiệt độ cao), trong khi khử Clemmensen sử dụng điều kiện axit mạnh. Việc lựa chọn phương pháp phụ thuộc vào sự nhạy cảm của các nhóm chức khác trong phân tử với điều kiện axit hoặc bazơ.

Cơ chế chi tiết hơn (đề xuất)

Mặc dù cơ chế chính xác của phản ứng Clemmensen vẫn đang được tranh luận, cơ chế được chấp nhận rộng rãi liên quan đến sự hình thành các chất trung gian gốc và carbenoid (hoặc các chất trung gian liên quan đến kẽm khác) trên bề mặt kẽm. Cơ chế không liên quan đến carbocation. Một số bước then chốt được đề xuất như sau:

1. Phản ứng bề mặt kẽm: Zn phản ứng với HCl tạo thành $ZnCl_2$ và giải phóng hydro nguyên tử (H•) trên bề mặt kẽm. Cơ chế chính xác của bước này rất phức tạp và phụ thuộc vào nhiều yếu tố.
2. Tương tác với carbonyl: Hydro nguyên tử và bề mặt kẽm tương tác với nhóm carbonyl đã được proton hóa. Một loạt các bước chuyển electron một electron diễn ra, tạo ra các chất trung gian gốc và carbenoid liên kết với bề mặt kẽm.
3. Sự hình thành ankan: Qua nhiều bước phức tạp involving sự chuyển proton và electron trên bề mặt kẽm, cuối cùng oxy bị loại bỏ dưới dạng nước và sản phẩm ankan được tạo thành.

Cần lưu ý rằng cơ chế này là một sự đơn giản hóa và các bước trung gian thực sự có thể phức tạp hơn.

Lựa chọn giữa Khử Clemmensen và Khử Wolff-Kishner

Như đã đề cập, cả hai phản ứng đều đạt được mục tiêu tương tự. Lựa chọn giữa chúng phụ thuộc vào sự có mặt của các nhóm chức khác trong phân tử.

• Nhóm chức nhạy cảm với axit: Nếu phân tử chứa các nhóm chức nhạy cảm với axit mạnh, chẳng hạn như một số este hoặc acetal, thì khử Wolff-Kishner (điều kiện bazơ) được ưu tiên.
• Nhóm chức nhạy cảm với bazơ: Nếu phân tử chứa các nhóm chức nhạy cảm với bazơ mạnh, chẳng hạn như halogenua alkyl dễ bị phản ứng thế nucleophin, hoặc các nhóm bị epimer hóa trong điều kiện bazơ, thì khử Clemmensen (điều kiện axit) là lựa chọn tốt hơn.
• Cản trở không gian: Khử Wolff-Kishner thường hiệu quả hơn đối với các xeton bị cản trở không gian do các điều kiện phản ứng khắc nghiệt hơn.

Biến thể của phản ứng Clemmensen

Một số biến thể đã được phát triển để cải thiện hiệu suất và phạm vi của phản ứng Clemmensen. Ví dụ, việc sử dụng dung môi hữu cơ như THF hoặc dioxan cùng với HCl có thể giúp tăng khả năng hòa tan của cơ chất và cải thiện hiệu suất.

An toàn

Do sử dụng amalgam kẽm và HCl đậm đặc, phản ứng Clemmensen cần được thực hiện trong điều kiện phòng thí nghiệm được kiểm soát với các biện pháp an toàn thích hợp. Thủy ngân là chất độc hại và cần được xử lý cẩn thận. Phản ứng cũng tạo ra khí hydro, là chất dễ cháy.

• Vollhardt, K. P. C.; Schore, N. E. Organic Chemistry: Structure and Function, 8th ed.; W. H. Freeman and Company: New York, 2018.
• Carey, F. A.; Giuliano, R. M. Organic Chemistry, 10th ed.; McGraw-Hill Education: New York, 2016.
• Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th ed.; John Wiley & Sons: Hoboken, NJ, 2013.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao khử Clemmensen không phù hợp với các hợp chất nhạy cảm với axit?

Trả lời: Khử Clemmensen sử dụng HCl đậm đặc, một môi trường axit mạnh. Các hợp chất chứa nhóm chức nhạy cảm với axit, như một số este, acetal, hoặc ketal, có thể bị phân hủy hoặc trải qua các phản ứng phụ không mong muốn trong những điều kiện này. Ví dụ, một acetal có thể bị thủy phân trở lại thành anđehit ban đầu trong môi trường axit mạnh.

Làm thế nào để phân biệt sản phẩm của khử Clemmensen với sản phẩm của khử Wolff-Kishner nếu chỉ dựa vào công thức phân tử?

Trả lời: Cả hai phản ứng đều chuyển đổi nhóm carbonyl (C=O) thành nhóm metylen (CH₂). Do đó, sản phẩm của cả hai phản ứng sẽ có cùng công thức phân tử. Không thể phân biệt chúng chỉ dựa trên công thức phân tử. Cần phải phân tích cấu trúc, chẳng hạn như bằng phương pháp quang phổ NMR hoặc khối phổ, để xác định cấu trúc chính xác của sản phẩm.

Ngoài amalgam kẽm (Zn/Hg), có chất khử nào khác có thể được sử dụng trong phản ứng Clemmensen không?

Trả lời: Mặc dù amalgam kẽm là chất khử truyền thống được sử dụng trong khử Clemmensen, một số biến thể đã được phát triển sử dụng các chất khử khác. Ví dụ, kẽm hoạt hóa, kẽm được xử lý bằng các muối kim loại như CuCl₂, hoặc các hệ xúc tác dựa trên kẽm đã được sử dụng để cải thiện hiệu suất và giảm lượng thủy ngân được sử dụng.

Tại sao phản ứng Clemmensen được cho là xảy ra trên bề mặt kẽm?

Trả lời: Nhiều bằng chứng cho thấy rằng phản ứng Clemmensen diễn ra trên bề mặt kẽm. Ví dụ, tốc độ phản ứng phụ thuộc vào diện tích bề mặt của kẽm. Ngoài ra, các nghiên cứu cơ học đã chỉ ra sự hình thành các chất trung gian organozinc trên bề mặt kim loại. Điều này cho thấy rằng bề mặt kẽm đóng vai trò quan trọng trong việc tạo điều kiện cho các bước chuyển electron cần thiết cho phản ứng.

Có những hạn chế nào đối với phản ứng Clemmensen ngoài sự không tương thích với các hợp chất nhạy cảm với axit?

Trả lời: Có, ngoài sự không tương thích với các hợp chất nhạy cảm với axit, khử Clemmensen còn có một số hạn chế khác. Phản ứng có thể khó xảy ra với các xeton bị cản trở không gian do sự tiếp cận của chất khử tới nhóm carbonyl bị hạn chế. Ngoài ra, phản ứng có thể tạo ra các sản phẩm phụ, như đã đề cập ở trên. Cuối cùng, việc sử dụng thủy ngân, một kim loại độc hại, đặt ra những lo ngại về môi trường và an toàn.