Khử không đối xứng (Desymmetrization)

Tại sao khử không đối xứng lại quan trọng?

Phân tử đối xứng thường có nhiều hơn một vị trí phản ứng tương đương. Khi một phản ứng hóa học được thực hiện trên một phân tử như vậy, nó có thể dẫn đến hỗn hợp các sản phẩm giống hệt nhau, gây khó khăn cho việc phân lập sản phẩm mong muốn. Khử không đối xứng giải quyết vấn đề này bằng cách phá vỡ tính đối xứng, dẫn đến sự hình thành chọn lọc một sản phẩm duy nhất hoặc một sản phẩm chính. Điều này đặc biệt quan trọng trong việc tổng hợp các phân tử chiral, nơi việc kiểm soát cấu hình tuyệt đối của các trung tâm lập thể là rất quan trọng. Nói cách khác, khử không đối xứng cho phép tạo ra các phân tử bất đối một cách chọn lọc từ các tiền chất đối xứng, đơn giản hơn.

Các phương pháp khử không đối xứng

Một số phương pháp được sử dụng để đạt được sự khử không đối xứng, bao gồm:

• Sử dụng chất xúc tác chiral: Đây là một trong những phương pháp phổ biến và hiệu quả nhất. Chất xúc tác chiral có thể phân biệt giữa các vị trí phản ứng tương đương trong phân tử đối xứng, tạo điều kiện cho sự hình thành chọn lọc một đồng phân đối quang (enantiomer) hoặc đồng phân nghịch (diastereomer) cụ thể.
• Sử dụng chất phản ứng chiral: Tương tự như chất xúc tác chiral, chất phản ứng chiral có thể phản ứng chọn lọc với một trong các vị trí phản ứng tương đương.
• Sử dụng enzyme: Enzyme là những chất xúc tác sinh học có tính chọn lọc cao và có thể được sử dụng để khử không đối xứng các phân tử tiền chất đối xứng.
• Khử không đối xứng phụ thuộc nhóm bảo vệ: Phương pháp này liên quan đến việc bảo vệ chọn lọc một trong các nhóm chức tương đương, sau đó thực hiện phản ứng ở nhóm chức không được bảo vệ. Sau đó, nhóm bảo vệ được loại bỏ để thu được sản phẩm mong muốn.
• Phản ứng không đối xứng nội phân tử. Trong một số trường hợp, tính không đối xứng có thể được tạo ra từ trong nội tại phân tử mà không cần sự tham gia của các tác nhân bên ngoài.

Ví dụ

Một ví dụ cổ điển về khử không đối xứng là phản ứng mở vòng epoxit meso. Epoxit meso có mặt phẳng đối xứng và việc mở vòng với một nucleophile trong điều kiện không đối xứng sẽ tạo ra hỗn hợp racemic. Tuy nhiên, khi sử dụng chất xúc tác chiral, có thể mở vòng chọn lọc để tạo ra một enantiomer cụ thể của sản phẩm. Ví dụ, có thể dùng phản ứng mở vòng meso-epoxide bằng azido với xúc tác phức cobalt(III)-salen để tạo thành sản phẩm azido alcohol với độ chọn lọc enantiomer cao ($>99\% ee$):

Ví dụ phản ứng:

(Phản ứng mở vòng meso-epoxide với xúc tác Co(III)-salen)

Ứng dụng

Khử không đối xứng được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp các phân tử phức tạp, bao gồm:

• Dược phẩm: Nhiều dược phẩm là chiral, và sự khử không đối xứng là rất quan trọng để tổng hợp các enantiomer mong muốn.
• Sản phẩm tự nhiên: Nhiều sản phẩm tự nhiên phức tạp sở hữu nhiều trung tâm chiral, và sự khử không đối xứng đóng vai trò quan trọng trong tổng hợp toàn phần của chúng.
• Khoa học vật liệu: Khử không đối xứng cũng có thể được sử dụng để tổng hợp vật liệu chiral với các tính chất quang học và điện tử độc đáo.

Tóm lại, khử không đối xứng là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ, cho phép tổng hợp chọn lọc các phân tử phức tạp từ các tiền chất đối xứng. Phương pháp này có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực khác nhau, bao gồm dược phẩm, khoa học vật liệu và tổng hợp sản phẩm tự nhiên.

Các yếu tố ảnh hưởng đến khử không đối xứng

Hiệu quả của một phản ứng khử không đối xứng phụ thuộc vào một số yếu tố, bao gồm:

• Bản chất của chất xúc tác hoặc chất phản ứng chiral: Sự lựa chọn chất xúc tác hoặc chất phản ứng chiral là rất quan trọng để đạt được sự chọn lọc enantio- hoặc diastereo- cao. Các yếu tố như cấu trúc của phối tử chiral, kim loại trung tâm (trong trường hợp xúc tác kim loại) và điều kiện phản ứng đều có thể ảnh hưởng đến kết quả của phản ứng.
• Bản chất của cơ chất: Tính đối xứng và phản ứng của cơ chất cũng có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của phản ứng khử không đối xứng. Cấu trúc và nhóm thế của cơ chất sẽ quyết định khả năng tương tác của nó với chất xúc tác hoặc tác nhân bất đối.
• Điều kiện phản ứng: Các yếu tố như nhiệt độ, dung môi và nồng độ có thể ảnh hưởng đến cả tốc độ phản ứng và tính chọn lọc. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là cần thiết để đạt được kết quả tốt nhất.

Các loại khử không đối xứng

Ngoài việc phân loại dựa trên phương pháp (xúc tác, enzyme, v.v.), khử không đối xứng cũng có thể được phân loại theo loại đối xứng bị phá vỡ:

• Khử đối xứng đối quang (Enantio-desymmetrization): Đây là loại khử không đối xứng phổ biến nhất, liên quan đến việc phân biệt giữa hai enantiotop hoặc hai mặt enantiotopic của một phân tử prochiral.
• Khử đối xứng nghịch (Diastereo-desymmetrization): Loại này liên quan đến việc phân biệt giữa hai diastereotop hoặc hai mặt diastereotopic của một phân tử.

Mối liên hệ với các khái niệm khác

Khử không đối xứng có liên quan chặt chẽ với một số khái niệm khác trong hóa học lập thể, bao gồm:

• Kiểm soát lập thể: Khử không đối xứng là một dạng kiểm soát lập thể, trong đó cấu hình của sản phẩm được kiểm soát bởi chất xúc tác hoặc chất phản ứng chiral.
• Tổng hợp bất đối xứng: Khử không đối xứng là một chiến lược quan trọng trong tổng hợp bất đối xứng, nhằm mục đích tổng hợp các phân tử chiral với độ enantio- hoặc diastereo- chọn lọc cao.
• Phân giải động học: Trong một số trường hợp, khử không đối xứng có thể đạt được thông qua phân giải động học, trong đó một enantiomer hoặc diastereomer của chất phản ứng được tiêu thụ nhanh hơn so với đồng phân đối lập của nó. Cơ chế này thường xảy ra khi một trong hai đồng phân phản ứng nhanh hơn đáng kể so với đồng phân còn lại trong điều kiện phản ứng bất đối.

• Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Mander, L. N. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994.
• Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Eds. Comprehensive Asymmetric Catalysis; Springer: Berlin, 1999.
• Trost, B. M.; Fleming, I., Eds. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon: Oxford, 1991.

Câu hỏi và Giải đáp

Làm thế nào để lựa chọn chất xúc tác chiral phù hợp cho một phản ứng khử không đối xứng cụ thể?