Khử Wolff-Kishner (Wolff-Kishner reduction)

Cơ chế phản ứng:

Phản ứng diễn ra trong môi trường bazơ mạnh và nhiệt độ cao. Các bước chính của cơ chế phản ứng như sau:

1. Tạo thành hydrazone: Xeton hoặc anđehit phản ứng với hydrazine (NH₂NH₂) để tạo thành hydrazone.
   $R_2C=O + NH_2NH_2 \longrightarrow R_2C=NNH_2 + H_2O$
2. Khử hydrazone: Hydrazone được khử bởi bazơ mạnh (như KOH hoặc t-BuOK) ở nhiệt độ cao (thường là 150-200°C) để tạo thành ankan và giải phóng nitơ (N₂).
   $R_2C=NNH_2 + KOH \xrightarrow{\Delta} R_2CH_2 + N_2 + H_2O$

Cụ thể hơn, trong bước khử hydrazone, bazơ sẽ deproton hóa hydrazone tạo thành anion. Anion này sau đó trải qua quá trình sắp xếp lại, giải phóng N₂ và tạo thành carbanion. Carbanion này sẽ lấy proton từ dung môi để tạo thành sản phẩm ankan.

Điều kiện phản ứng

Để phản ứng Wolff-Kishner diễn ra hiệu quả, cần đảm bảo các điều kiện sau:

• Bazơ mạnh: Thường sử dụng KOH hoặc t-BuOK. t-BuOK thường được ưu tiên hơn khi phản ứng với các chất nền nhạy cảm với nhiệt độ.
• Nhiệt độ cao: Phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ 150-200°C. Nhiệt độ cao cần thiết để phân hủy hydrazone.
• Dung môi aprotic phân cực cao: Các dung môi như diethylen glycol (DEG) hoặc dimethyl sulfoxide (DMSO) thường được sử dụng. Dung môi aprotic giúp hòa tan các chất tham gia phản ứng và ổn định các chất trung gian anion.

Ưu điểm

Phản ứng Wolff-Kishner có một số ưu điểm so với các phương pháp khử khác:

• Hiệu quả cao: Phản ứng thường cho hiệu suất cao với nhiều loại xeton và anđehit.
• Chọn lọc: Phản ứng chỉ khử nhóm carbonyl, không ảnh hưởng đến các nhóm chức khác như este, amit, hay liên kết đôi C=C. Tính chọn lọc này rất quan trọng trong việc tổng hợp các phân tử phức tạp.

Nhược điểm

Mặc dù có nhiều ưu điểm, phản ứng Wolff-Kishner cũng có một số nhược điểm:

• Điều kiện phản ứng khắc nghiệt: Nhiệt độ cao và bazơ mạnh có thể gây phân hủy một số chất nền nhạy cảm. Điều này hạn chế ứng dụng của phản ứng với một số hợp chất.
• Hydrazine là chất độc hại: Cần thận trọng khi sử dụng hydrazine. Tính độc hại của hydrazine đòi hỏi phải có các biện pháp an toàn nghiêm ngặt khi thực hiện phản ứng. Ngoài ra, một số hydrazone có thể không ổn định và có thể gây nổ.

So sánh với khử Clemmensen

Cả khử Wolff-Kishner và khử Clemmensen đều được sử dụng để khử xeton và anđehit thành ankan. Tuy nhiên, khử Clemmensen sử dụng môi trường axit mạnh (amalgam kẽm và HCl), trong khi khử Wolff-Kishner sử dụng môi trường bazơ mạnh. Do đó, lựa chọn phương pháp khử phụ thuộc vào tính chất của chất nền. Nếu chất nền nhạy cảm với axit, nên sử dụng khử Wolff-Kishner. Nếu chất nền nhạy cảm với bazơ, nên sử dụng khử Clemmensen.

Ví dụ

Khử cyclohexanone thành cyclohexane:

$C6H{10}O + NH_2NH_2 \longrightarrow C6H{10}=NNH_2 + H_2O$

$C6H{10}=NNH_2 + KOH \xrightarrow{\Delta} C6H{12} + N_2 + H_2O$

Ứng dụng

Khử Wolff-Kishner được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để chuyển đổi xeton và anđehit thành ankan. Nó đặc biệt hữu ích trong tổng hợp các hợp chất tự nhiên và dược phẩm.

Biến thể Huang-Minlon

Một biến thể phổ biến của phản ứng Wolff-Kishner là biến thể Huang-Minlon. Biến thể này sử dụng hydrazine hydrat (NH₂NH₂·H₂O) và KOH trong diethylen glycol (DEG) làm dung môi. Phản ứng được thực hiện bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng cho đến khi nước và hydrazine dư bay hơi hết, sau đó tăng nhiệt độ lên khoảng 200°C để hoàn thành phản ứng. Biến thể Huang-Minlon thường cho hiệu suất cao hơn và điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn so với phản ứng Wolff-Kishner cổ điển.

Cơ chế chi tiết của biến thể Huang-Minlon:

1. Tạo hydrazone: Tương tự như phản ứng Wolff-Kishner cổ điển, xeton hoặc aldehyde phản ứng với hydrazine hydrat tạo thành hydrazone.
2. Tạo anion hydrazone: KOH tách proton khỏi hydrazone tạo thành anion hydrazone.
   $R_2C=NNH_2 + OH^- \longrightarrow R_2C=NNH^- + H_2O$
3. Đảo vị trí proton và khử: Anion hydrazone nhận proton từ dung môi (DEG) ở vị trí cacbon alpha của nhóm carbonyl, sau đó phân hủy tạo thành carbanion và giải phóng nitơ.
   $R_2C=NNH^- + HOCH_2CH_2OCH_2CH_2OH \longrightarrow R_2CHNNH^- + ^-OCH_2CH_2OCH_2CH_2OH$
   $R_2CHNNH^- \longrightarrow R_2CH^- + N_2$
4. Proton hóa carbanion: Carbanion nhận proton từ dung môi để tạo thành ankan.
   $R_2CH^- + HOCH_2CH_2OCH_2CH_2OH \longrightarrow R_2CH_2 + ^-OCH_2CH_2OCH_2CH_2OH$

Một số lưu ý khi thực hiện phản ứng Wolff-Kishner:

• Phản ứng không hiệu quả với các xeton hoặc aldehyde bị cản trở không gian lớn.
• Một số nhóm chức khác có thể bị ảnh hưởng bởi điều kiện phản ứng khắc nghiệt, ví dụ như halogenua alkyl có thể bị thủy phân.
• Cần thận trọng khi làm việc với hydrazine, vì nó là chất độc hại và có thể gây nổ.

Ví dụ áp dụng biến thể Huang-Minlon:

Khử benzophenone thành diphenylmethane:

$Ph_2C=O + NH_2NH_2 \cdot H_2O \xrightarrow{KOH, \ DEG, \ \Delta} Ph_2CH_2 + N_2 + H_2O$

• Todd, D. The Wolff-Kishner Reduction. Org. React. 1948, 4, 378–422.
• Huang-Minlon. Reduction of Steroid Ketones and Other Carbonyl Compounds by Modified Wolff-Kishner Method. J. Am. Chem. Soc. 1946, 68 (12), 2487–2488.
• Kürti, L.; Czakó, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier Academic Press: Burlington, MA, 2005.

Câu hỏi và Giải đáp

Tại sao phản ứng Wolff-Kishner không hiệu quả với các xeton hoặc aldehyde bị cản trở không gian lớn?

Trả lời: Các xeton hoặc aldehyde bị cản trở không gian lớn khó tạo thành hydrazone, bước đầu tiên của phản ứng Wolff-Kishner. Sự cản trở không gian làm cho việc tấn công nucleophin của hydrazine vào nhóm carbonyl trở nên khó khăn, dẫn đến hiệu suất phản ứng thấp hoặc không xảy ra phản ứng.

Ngoài KOH và t-BuOK, còn bazơ nào khác có thể được sử dụng trong phản ứng Wolff-Kishner?

Trả lời: Một số bazơ khác như NaOEt, NaOH, và hydrua natri (NaH) cũng có thể được sử dụng, tuy nhiên KOH và t-BuOK thường được ưa chuộng hơn do hiệu quả và tính sẵn có của chúng.

So sánh và đối chiếu giữa khử Wolff-Kishner và khử Clemmensen, đưa ra ví dụ cụ thể về việc khi nào nên sử dụng mỗi phương pháp.

Trả lời:

Ví dụ: Nếu muốn khử acetophenone (C$_6$H$_5$COCH$_3$), một xeton chứa vòng thơm, thì khử Wolff-Kishner là lựa chọn tốt hơn vì vòng thơm có thể bị alkyl hóa trong điều kiện axit mạnh của khử Clemmensen. Ngược lại, nếu muốn khử một xeton chứa nhóm chức nhạy cảm với bazơ, chẳng hạn như một este, thì khử Clemmensen sẽ là lựa chọn phù hợp hơn.

Cơ chế phản ứng Wolff-Kishner có liên quan gì đến sự tạo thành carbanion?

Trả lời: Trong cơ chế phản ứng, sau khi hydrazone được tạo thành, bazơ sẽ tách proton ở cacbon alpha của nhóm carbonyl, tạo thành một carbanion. Carbanion này sau đó sẽ loại bỏ N$_2$ để tạo thành sản phẩm cuối cùng là ankan.

Tại sao biến thể Huang-Minlon lại được ưa chuộng hơn phản ứng Wolff-Kishner cổ điển?

Trả lời: Biến thể Huang-Minlon sử dụng hydrazine hydrat và KOH trong diethylen glycol, cho phép phản ứng diễn ra ở nhiệt độ thấp hơn và trong một hệ “một nồi”, đơn giản hóa quy trình và thường cho hiệu suất cao hơn. Việc sử dụng DEG cũng giúp loại bỏ nước được tạo thành trong phản ứng, đẩy cân bằng phản ứng về phía sản phẩm.