Khuôn mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (Damage-Associated Molecular Pattern / DAMP)

Vai trò của DAMPs

DAMPs hoạt động như những tín hiệu nguy hiểm, cảnh báo hệ thống miễn dịch về sự hiện diện của tổn thương mô và khởi động phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Chúng liên kết với các thụ thể nhận dạng khuôn mẫu (Pattern Recognition Receptors – PRRs) trên các tế bào miễn dịch như đại thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào lympho bẩm sinh, kích hoạt các dòng thác tín hiệu dẫn đến:

• Viêm: DAMPs thúc đẩy viêm bằng cách kích thích sản xuất các cytokine tiền viêm như IL-1β, IL-6, và TNF-α. Viêm là một phần thiết yếu của quá trình chữa lành, giúp loại bỏ các mảnh vụn tế bào và mầm bệnh. Tuy nhiên, phản ứng viêm quá mức hoặc kéo dài có thể gây hại cho cơ thể.
• Sửa chữa mô: DAMPs cũng có thể góp phần vào việc sửa chữa mô bằng cách kích thích sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào ở mô bị tổn thương. Quá trình này giúp tái tạo lại cấu trúc và chức năng của mô bị tổn thương.
• Trình diện kháng nguyên: Một số DAMPs có thể hoạt động như chất bổ trợ miễn dịch (adjuvant), tăng cường trình diện kháng nguyên cho tế bào T và thúc đẩy đáp ứng miễn dịch thích nghi. Điều này giúp hệ thống miễn dịch nhận diện và loại bỏ các tác nhân gây bệnh hiệu quả hơn.

Các loại DAMPs

DAMPs bao gồm một loạt các phân tử có nguồn gốc và chức năng khác nhau. Một số ví dụ bao gồm:

• Protein HMGB1 (High-mobility group box 1): Một protein liên kết DNA không phải histone có liên quan đến việc phiên mã, sửa chữa DNA và viêm. Khi được giải phóng vào môi trường ngoại bào, HMGB1 có thể kích hoạt các thụ thể PRRs như TLR4 và RAGE, dẫn đến sản xuất cytokine và phản ứng viêm.
• ATP: Phân tử mang năng lượng chính của tế bào, khi được giải phóng ra ngoài tế bào (do tổn thương hoặc chết tế bào), ATP có thể hoạt động như một DAMP. ATP ngoại bào kích hoạt thụ thể P2X7, gây ra dòng chảy ion $Ca^{2+}$ vào tế bào và kích hoạt inflammasome, dẫn đến sản xuất IL-1β.
• Axit uric: Sản phẩm cuối cùng của quá trình chuyển hóa purine, có thể kết tinh và kích hoạt viêm. Các tinh thể axit uric kích hoạt inflammasome NLRP3, gây ra sản xuất IL-1β và viêm trong bệnh gút.
• DNA và RNA: DNA và RNA của chính cơ thể, khi được tìm thấy bên ngoài tế bào, có thể được nhận dạng là DAMPs, đặc biệt là khi chúng bị biến đổi (ví dụ: DNA bị oxy hóa). DNA ngoại bào có thể kích hoạt TLR9, trong khi RNA ngoại bào có thể kích hoạt TLR3 và TLR7, dẫn đến sản xuất interferon type I và các cytokine khác.
• Protein S100: Một họ protein liên kết $Ca^{2+}$ có liên quan đến nhiều quá trình tế bào, bao gồm viêm và sửa chữa mô. Một số protein S100, như S100A8 và S100A9, có thể hoạt động như DAMPs, kích hoạt thụ thể RAGE và TLR4.
• Heat Shock Proteins (HSPs): Các protein được biểu hiện để đáp ứng với stress tế bào, có thể hoạt động như DAMPs khi được giải phóng ra ngoài tế bào. Một số HSPs, như HSP60 và HSP70, có thể kích hoạt TLR2 và TLR4.

Ý nghĩa lâm sàng

DAMPs đóng vai trò quan trọng trong nhiều bệnh lý, bao gồm:

• Bệnh tự miễn: Trong các bệnh tự miễn, hệ thống miễn dịch nhằm lẫn các phân tử của chính cơ thể, bao gồm cả DAMPs, là kháng nguyên lạ và tấn công chúng, gây viêm và tổn thương mô. Ví dụ, trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống, DNA và HMGB1 được coi là DAMPs quan trọng góp phần vào quá trình bệnh.
• Ung thư: DAMPs được giải phóng bởi các tế bào ung thư có thể góp phần vào sự phát triển và di căn của khối u. Chúng có thể thúc đẩy viêm, tạo ra môi trường thuận lợi cho sự phát triển của khối u và ức chế hệ miễn dịch chống khối u.
• Bệnh tim mạch: DAMPs có liên quan đến sự phát triển của xơ vữa động mạch và các bệnh tim mạch khác. Ví dụ, HMGB1 và ATP được giải phóng sau khi nhồi máu cơ tim và góp phần vào tổn thương mô.
• Bệnh Alzheimer: Sự tích tụ của DAMPs trong não được cho là góp phần vào sự tiến triển của bệnh Alzheimer. Viêm mãn tính do DAMPs gây ra có thể góp phần vào sự chết tế bào thần kinh và suy giảm nhận thức.

Kết luận

DAMPs là những phân tử quan trọng trung gian cho phản ứng miễn dịch bẩm sinh đối với tổn thương mô. Việc hiểu biết về vai trò của DAMPs trong các quá trình sinh lý bệnh khác nhau có thể dẫn đến việc phát triển các chiến lược điều trị mới cho một loạt các bệnh.

Tương tác giữa DAMPs và PRRs

Sự tương tác giữa DAMPs và PRRs là chìa khóa cho việc khởi động phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Một số PRRs quan trọng liên kết với DAMPs bao gồm:

• Thụ thể giống Toll (TLRs): Các thụ thể xuyên màng nhận dạng nhiều loại DAMPs, bao gồm HMGB1, HSPs, và DNA/RNA. Ví dụ, TLR4 nhận diện HMGB1 và lipopolysaccharide (LPS) từ vi khuẩn gram âm. Việc kích hoạt TLRs dẫn đến việc kích hoạt NF-κB, một yếu tố phiên mã quan trọng trong việc điều hòa biểu hiện gen của các cytokine tiền viêm.
• Thụ thể NLR (NOD-like receptors): Các thụ thể nội bào này tạo thành inflammasome, một phức hợp protein đa phân tử chịu trách nhiệm kích hoạt caspase-1 và sản xuất IL-1β và IL-18. Một số NLRs, như NLRP3, có thể được kích hoạt bởi DAMPs như ATP, axit uric và các tinh thể cholesterol.
• Thụ thể RLR (RIG-I-like receptors): Các thụ thể nội bào này nhận diện RNA của virus và một số DAMPs có nguồn gốc RNA, dẫn đến sản xuất interferon type I (IFN). Điều này đóng vai trò quan trọng trong việc chống lại nhiễm trùng virus.

Điều hòa phản ứng DAMP

Phản ứng DAMP cần được kiểm soát chặt chẽ để ngăn ngừa viêm quá mức và tổn thương mô. Một số cơ chế điều hòa bao gồm:

• Các thụ thể ức chế: Một số thụ thể, chẳng hạn như thụ thể giống TLR (TLR) giả, có thể ức chế tín hiệu TLR và giảm viêm. Ví dụ, TLR10 được cho là có vai trò ức chế tín hiệu từ các TLR khác.
• Các phân tử kháng viêm: Các cytokine kháng viêm như IL-10 và TGF-β có thể ức chế sản xuất cytokine tiền viêm và hạn chế phản ứng viêm. Chúng giúp cân bằng phản ứng miễn dịch và ngăn chặn tổn thương mô quá mức.
• Sự thanh thải DAMPs: Các DAMPs có thể bị thanh thải bởi các tế bào thực bào hoặc bị phân hủy bởi các enzyme, giúp hạn chế thời gian tác động của chúng. Quá trình này giúp kiểm soát cường độ và thời gian của phản ứng viêm.

DAMPs như mục tiêu điều trị

Do vai trò của DAMPs trong nhiều bệnh lý, chúng được coi là mục tiêu điều trị tiềm năng. Các chiến lược nhằm vào DAMPs hoặc tín hiệu PRR của chúng bao gồm:

• Ức chế giải phóng DAMPs: Ngăn chặn sự giải phóng DAMPs từ các tế bào bị tổn thương có thể giúp giảm viêm. Điều này có thể đạt được bằng cách sử dụng các thuốc ức chế quá trình chết tế bào hoặc các quá trình dẫn đến giải phóng DAMPs.
• Trung hòa DAMPs: Sử dụng kháng thể hoặc các phân tử khác để trung hòa DAMPs có thể ngăn chặn sự tương tác của chúng với PRRs. Các kháng thể kháng HMGB1 đã được chứng minh là có hiệu quả trong các mô hình tiền lâm sàng của một số bệnh.
• Ức chế tín hiệu PRR: Nhắm vào các con đường tín hiệu xuôi dòng của PRRs có thể giúp điều chỉnh phản ứng viêm. Ví dụ, các chất ức chế NF-κB có thể được sử dụng để giảm sản xuất cytokine tiền viêm.