Lặp đoạn nhiễm sắc thể (Chromosome duplication)

Các loại lặp đoạn

Có nhiều cách phân loại lặp đoạn nhiễm sắc thể dựa trên vị trí và hướng của đoạn lặp so với đoạn gốc. Dưới đây là một số loại lặp đoạn phổ biến:

• Lặp đoạn nối tiếp (Tandem duplication): Đoạn lặp nằm ngay cạnh đoạn gốc. Có thể là lặp đoạn xuôi (hình ảnh phản chiếu) hoặc lặp đoạn ngược (đảo ngược thứ tự gen). Ví dụ: ABCDEFG → ABCBCDEFG (lặp đoạn xuôi BC) hoặc ABCDEFG → ABCCBDEFG (lặp đoạn ngược BC).
• Lặp đoạn dịch chuyển (Displaced duplication): Đoạn lặp nằm ở một vị trí khác trên cùng nhiễm sắc thể, cách xa đoạn gốc. Ví dụ: ABCDEFG → ABCDEBCFG.
• Lặp đoạn đảo ngược (Reverse duplication): Đoạn lặp nằm ở một vị trí khác trên cùng nhiễm sắc thể và có chiều ngược lại so với đoạn gốc. Ví dụ: ABCDEFG → ABCDGFE. Đôi khi, lặp đoạn đảo ngược có thể nằm cạnh đoạn gốc, như trong ví dụ bạn đưa ra: ABCDEFG → ABCCBDEFG. Tuy nhiên, ví dụ này dễ gây nhầm lẫn với lặp đoạn nối tiếp. Một ví dụ rõ ràng hơn về lặp đoạn đảo ngược cạnh đoạn gốc là: ABCDEFG → ABGFCDEFG.
• Lặp đoạn trên nhiễm sắc thể khác (Translocation duplication): Đoạn lặp được chuyển sang một nhiễm sắc thể không tương đồng. Loại lặp đoạn này thường đi kèm với đột biến chuyển đoạn, khi một đoạn của nhiễm sắc thể này được chuyển sang một nhiễm sắc thể khác.

Nguyên nhân gây lặp đoạn

Lặp đoạn nhiễm sắc thể thường xảy ra do lỗi trong quá trình tái bản DNA, trao đổi chéo không cân bằng trong giảm phân (meiosis), hoặc do hoạt động của các yếu tố di truyền vận động (transposon). Cụ thể hơn, trong quá trình tái bản, sự lệch hướng của polymerase DNA có thể dẫn đến việc sao chép một đoạn DNA nhiều lần. Trong giảm phân, sự bắt cặp sai lệch giữa các nhiễm sắc thể tương đồng trong quá trình trao đổi chéo có thể dẫn đến việc một nhiễm sắc thể bị mất đoạn, trong khi nhiễm sắc thể kia nhận được đoạn lặp. Các transposon, còn được gọi là “gen nhảy”, có thể di chuyển trong bộ gen và đôi khi mang theo các đoạn DNA lân cận, gây ra lặp đoạn.

Ảnh hưởng của lặp đoạn

Lặp đoạn có thể có nhiều ảnh hưởng khác nhau đến sinh vật, từ không có tác động đáng kể đến gây ra các rối loạn di truyền nghiêm trọng.

• Tiến hóa: Lặp đoạn được coi là một nguồn nguyên liệu quan trọng cho tiến hóa. Bản sao bổ sung của gen có thể tích lũy đột biến mà không ảnh hưởng đến chức năng của gen gốc. Điều này cho phép gen mới phát triển chức năng mới, góp phần vào sự đa dạng sinh học. Sự lặp đoạn gen đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành các họ gen (gene families), là nhóm các gen có trình tự tương đồng và thực hiện các chức năng liên quan.
• Liều gen: Lặp đoạn làm tăng số lượng bản sao của gen, dẫn đến tăng biểu hiện gen. Điều này có thể có lợi hoặc có hại tùy thuộc vào gen cụ thể. Ví dụ, lặp đoạn một số gen có thể dẫn đến tăng sản xuất protein có lợi. Ngược lại, lặp đoạn một số gen khác có thể gây ra các vấn đề sức khỏe, ví dụ như hội chứng lặp đoạn 16p11.2.
• Bệnh di truyền: Một số bệnh di truyền được gây ra bởi lặp đoạn nhiễm sắc thể, bao gồm hội chứng Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A) và hội chứng lặp đoạn MECP2.

Phương pháp phát hiện lặp đoạn

Một số kỹ thuật được sử dụng để phát hiện lặp đoạn nhiễm sắc thể bao gồm:

• Phân tích kiểu nhân (Karyotyping): Quan sát nhiễm sắc thể dưới kính hiển vi để phát hiện các bất thường về cấu trúc. Phương pháp này chỉ phát hiện được các lặp đoạn lớn.
• Lai tại chỗ huỳnh quang (FISH): Sử dụng các đầu dò DNA huỳnh quang để xác định vị trí của các đoạn DNA cụ thể trên nhiễm sắc thể. FISH có thể phát hiện các lặp đoạn nhỏ hơn karyotyping.
• So sánh bộ gen (Comparative genomic hybridization – CGH): So sánh lượng DNA giữa hai mẫu DNA khác nhau để phát hiện sự khác biệt về số lượng bản sao. CGH có độ nhạy cao hơn karyotyping và FISH.
• Giải trình tự DNA thế hệ mới (Next-generation sequencing – NGS): Xác định trình tự DNA với độ chính xác cao, cho phép phát hiện các biến thể cấu trúc nhỏ, bao gồm cả lặp đoạn. NGS là phương pháp mạnh mẽ nhất để phát hiện lặp đoạn.

Các loại lặp đoạn

• Lặp đoạn nối tiếp (Tandem duplication): Đoạn lặp nằm ngay cạnh đoạn gốc. Có thể là lặp đoạn xuôi (hình ảnh phản chiếu) hoặc lặp đoạn ngược (đảo ngược thứ tự gen). Ví dụ: ABCDEFG → ABCBCDEFG (lặp đoạn xuôi BC).
• Lặp đoạn dịch chuyển (Displaced duplication): Đoạn lặp nằm ở một vị trí khác trên cùng nhiễm sắc thể, cách xa đoạn gốc. Ví dụ: ABCDEFG → ABCDEBCFG.
• Lặp đoạn đảo ngược (Reverse duplication): Đoạn lặp nằm ở một vị trí khác trên cùng nhiễm sắc thể và có chiều ngược lại so với đoạn gốc. Ví dụ: ABCDEFG → ABCDGFE. Lưu ý, ví dụ ABCCBDEFG dễ gây nhầm lẫn với lặp đoạn nối tiếp. Một ví dụ rõ ràng hơn về lặp đoạn đảo ngược, khi đoạn lặp nằm cạnh đoạn gốc là: ABCDEFG → ABGFCDEFG.
• Lặp đoạn trên nhiễm sắc thể khác (Translocation duplication): Đoạn lặp được chuyển sang một nhiễm sắc thể không tương đồng. Điều này thường liên quan đến một đoạn bị mất trên nhiễm sắc thể ban đầu và được coi là một dạng chuyển đoạn không cân bằng.

Cơ chế phân tử của lặp đoạn

Một số cơ chế phân tử có thể dẫn đến lặp đoạn, bao gồm:

• Trao đổi chéo không bằng nhau (Unequal crossing-over): Trong giảm phân, các nhiễm sắc thể tương đồng có thể bắt cặp sai lệch, dẫn đến trao đổi chéo không bằng nhau và hình thành nhiễm sắc thể có lặp đoạn và nhiễm sắc thể có mất đoạn. Điều này thường xảy ra ở các vùng có trình tự lặp lại.
• Đứt gãy và tái hợp sai lệch (Breakage and erroneous reunion): Nhiễm sắc thể có thể bị đứt gãy do các tác nhân gây đột biến như bức xạ. Quá trình sửa chữa DNA sau đó có thể dẫn đến việc nối đoạn DNA bị lặp lại vào nhiễm sắc thể.
• Hoạt động của các yếu tố di truyền vận động (Transposable elements): Các yếu tố di truyền vận động có thể di chuyển trong bộ gen và đôi khi mang theo các đoạn DNA lân cận, gây ra lặp đoạn. Một số transposon có cơ chế “copy and paste”, tạo ra một bản sao của chính nó và chèn vào vị trí khác trong bộ gen.
• Lỗi trong sao chép DNA (Replication slippage): Trong quá trình sao chép DNA, polymerase DNA có thể “trượt” trên khuôn mẫu, đặc biệt là ở các vùng có trình tự lặp lại, dẫn đến sao chép một đoạn DNA nhiều lần. Hiện tượng này còn được gọi là “lặp đoạn do trượt”.

Ảnh hưởng của lặp đoạn lên biểu hiện gen

Lặp đoạn có thể ảnh hưởng đến biểu hiện gen theo nhiều cách:

• Tăng liều gen (Gene dosage effect): Lặp đoạn làm tăng số lượng bản sao của gen, có thể dẫn đến tăng mức độ biểu hiện protein. Điều này có thể có lợi nếu protein được mã hóa có chức năng quan trọng.
• Tạo ra gen giả (Pseudogene formation): Bản sao lặp có thể tích lũy đột biến và mất chức năng, trở thành gen giả. Gen giả có trình tự tương đồng với gen chức năng nhưng không còn khả năng mã hóa protein.
• Thay đổi điều hòa gen (Altered gene regulation): Lặp đoạn có thể ảnh hưởng đến các yếu tố điều hòa gen, dẫn đến thay đổi biểu hiện của các gen khác. Ví dụ, đoạn lặp có thể chứa các enhancer hoặc silencer, ảnh hưởng đến hoạt động của promoter.
• Đa dạng hóa chức năng gen (Gene neofunctionalization): Một bản sao của gen có thể tiến hóa và phát triển chức năng mới, trong khi bản sao gốc vẫn giữ chức năng ban đầu. Điều này cho phép sinh vật thích nghi với môi trường sống thay đổi.

• Griffiths, A. J. F., et al. (2000). An Introduction to Genetic Analysis. 7th edition. W. H. Freeman.
• Hartl, D. L., & Clark, A. G. (2007). Principles of Population Genetics. 4th edition. Sinauer Associates.
• Strachan, T., & Read, A. P. (2011). Human Molecular Genetics. 4th edition. Garland Science.
• Alberts, B., et al. (2015). Molecular Biology of the Cell. 6th edition. Garland Science.

Câu hỏi và Giải đáp

Lặp đoạn nhiễm sắc thể khác với đa bội thể như thế nào?

Trả lời: Cả lặp đoạn và đa bội thể đều làm tăng lượng vật liệu di truyền, nhưng chúng khác nhau về quy mô. Lặp đoạn chỉ sao chép một đoạn của nhiễm sắc thể, trong khi đa bội thể sao chép toàn bộ bộ nhiễm sắc thể. Ví dụ, một sinh vật lưỡng bội (2n) trở thành tứ bội (4n) trong đa bội thể.

Làm thế nào lặp đoạn góp phần vào sự tiến hóa của các gen mới?

Trả lời: Lặp đoạn tạo ra một bản sao dự phòng của gen. Bản sao gốc vẫn thực hiện chức năng ban đầu, trong khi bản sao thứ hai có thể tự do tích lũy đột biến. Qua thời gian, những đột biến này có thể dẫn đến chức năng mới, tạo ra một gen mới. Quá trình này được gọi là neofunctionalization.

Ngoài unequal crossing-over, còn cơ chế nào khác dẫn đến lặp đoạn?

Trả lời: Có nhiều cơ chế khác, bao gồm: replication slippage (lỗi trượt trong quá trình sao chép DNA), hoạt động của transposon (yếu tố di truyền vận động), đứt gãy và nối lại nhiễm sắc thể không chính xác (ví dụ như trong sửa chữa DNA sau khi bị bức xạ).

Làm thế nào để xác định lặp đoạn ở mức độ phân tử?

Trả lời: Có nhiều kỹ thuật phân tử có thể được sử dụng, bao gồm: Array Comparative Genomic Hybridization (aCGH) để so sánh số lượng bản sao của các đoạn DNA, Fluorescence in situ Hybridization (FISH) để xác định vị trí của các đoạn DNA lặp lại trên nhiễm sắc thể, và giải trình tự DNA thế hệ mới (NGS) để phát hiện cả lặp đoạn nhỏ và lớn.

Ảnh hưởng của lặp đoạn lên kiểu hình có thể biểu hiện như thế nào?

Trả lời: Ảnh hưởng của lặp đoạn lên kiểu hình rất đa dạng và phụ thuộc vào gen bị lặp. Nó có thể không có biểu hiện rõ ràng, hoặc có thể gây ra các thay đổi nhỏ trong kiểu hình, hoặc có thể dẫn đến các rối loạn di truyền nghiêm trọng. Ví dụ, lặp đoạn một số gen có thể làm tăng liều lượng gen, dẫn đến tăng sản xuất protein và thay đổi các đặc điểm như kích thước, màu sắc, hoặc khả năng kháng bệnh. Ngược lại, lặp đoạn ở một số vùng nhất định có thể gây ra các bất thường về phát triển hoặc các vấn đề sức khỏe khác.