Liệu pháp tế bào CAR T (CAR T-Cell Therapy)

Liệu pháp tế bào CAR T là một loại liệu pháp miễn dịch sử dụng các tế bào T được biến đổi gen của chính bệnh nhân để chống lại ung thư. Nó đại diện cho một bước tiến vượt bậc trong điều trị ung thư, đặc biệt là đối với một số loại ung thư máu. Liệu pháp này mang lại hy vọng mới cho những bệnh nhân không đáp ứng với các phương pháp điều trị truyền thống.

Nguyên lý hoạt động

Quá trình điều trị bằng liệu pháp tế bào CAR T bao gồm các bước sau:

Thu thập tế bào T: Tế bào T, một loại tế bào bạch cầu đóng vai trò quan trọng trong hệ miễn dịch, được thu thập từ máu của bệnh nhân thông qua một quy trình gọi là leucapheresis.
Biến đổi gen: Trong phòng thí nghiệm, các tế bào T này được biến đổi gen để tạo ra một thụ thể đặc biệt trên bề mặt của chúng được gọi là thụ thể kháng nguyên dạng chimeric (CAR). CAR là một protein tổng hợp được thiết kế để nhận diện một kháng nguyên đặc hiệu trên bề mặt tế bào ung thư. Việc lựa chọn kháng nguyên mục tiêu là rất quan trọng để đảm bảo tính hiệu quả và an toàn của liệu pháp.
Nhân rộng tế bào CAR T: Các tế bào T được biến đổi gen (tế bào CAR T) sau đó được nhân lên với số lượng lớn trong phòng thí nghiệm để tạo ra một “đội quân” tế bào CAR T sẵn sàng tấn công tế bào ung thư.
Truyền tế bào CAR T: Hàng triệu tế bào CAR T được truyền trở lại vào cơ thể bệnh nhân thông qua đường tĩnh mạch.
Nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư: Khi được truyền vào cơ thể, các tế bào CAR T sử dụng CAR để nhận diện và liên kết với kháng nguyên trên bề mặt tế bào ung thư. Sau khi liên kết, tế bào CAR T sẽ được kích hoạt và tiêu diệt tế bào ung thư một cách đặc hiệu. Quá trình này tương tự như cách tế bào T tự nhiên của cơ thể tiêu diệt các tế bào bị nhiễm trùng.

Cấu trúc của CAR

CAR thường gồm ba phần chính:

Miền ngoại bào: Miền này nằm bên ngoài tế bào T và chịu trách nhiệm nhận diện kháng nguyên đặc hiệu trên bề mặt tế bào ung thư. Nó thường là một kháng thể đơn dòng (scFv) được thiết kế. Miền ngoại bào quyết định tính đặc hiệu của CAR đối với một loại ung thư cụ thể.
Miền xuyên màng: Miền này neo CAR vào màng tế bào T. Nó đóng vai trò như một cầu nối giữa miền ngoại bào và miền nội bào.
Miền nội bào: Miền này nằm bên trong tế bào T và chịu trách nhiệm truyền tín hiệu kích hoạt tế bào T, dẫn đến sự tiêu diệt tế bào ung thư. Nó thường bao gồm các miền tín hiệu từ CD3ζ và các đồng kích thích như CD28 hoặc 4-1BB. Miền nội bào đảm bảo việc kích hoạt tế bào T một cách hiệu quả khi CAR liên kết với kháng nguyên.

Ưu điểm của liệu pháp CAR T

Liệu pháp CAR T mang lại nhiều ưu điểm so với các phương pháp điều trị ung thư khác:

Tính đặc hiệu cao: CAR được thiết kế để nhắm mục tiêu cụ thể vào các tế bào ung thư, giảm thiểu tác dụng phụ lên các tế bào khỏe mạnh, đây là một lợi thế lớn so với hóa trị và xạ trị.
Hiệu quả cao: Liệu pháp CAR T đã cho thấy hiệu quả đáng kể trong điều trị một số loại ung thư máu, bao gồm leukemia lymphoblastic cấp tính (ALL) và lymphoma không Hodgkin. Nhiều bệnh nhân đã đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn sau khi điều trị bằng CAR T.
Khả năng tạo ra đáp ứng miễn dịch lâu dài: Tế bào CAR T có thể tồn tại trong cơ thể bệnh nhân trong thời gian dài, giúp ngăn ngừa ung thư tái phát. Điều này mang lại tiềm năng chữa khỏi hoàn toàn cho một số bệnh nhân.

Nhược điểm và tác dụng phụ

Mặc dù hiệu quả, liệu pháp CAR T cũng có một số nhược điểm và tác dụng phụ cần lưu ý:

Hội chứng giải phóng cytokine (CRS): Đây là một tác dụng phụ nghiêm trọng có thể xảy ra khi tế bào CAR T được kích hoạt và giải phóng một lượng lớn cytokine vào máu. Triệu chứng bao gồm sốt, buồn nôn, nôn, khó thở và hạ huyết áp. CRS cần được theo dõi và xử lý kịp thời.
Độc tính thần kinh: Một số bệnh nhân có thể gặp các tác dụng phụ thần kinh như nhầm lẫn, co giật và khó nói. Mức độ nghiêm trọng của độc tính thần kinh có thể khác nhau tùy từng bệnh nhân.
Chi phí cao: Liệu pháp CAR T là một liệu pháp đắt tiền, khiến nó khó tiếp cận đối với nhiều bệnh nhân.

Ứng dụng

Hiện nay, liệu pháp CAR T được chấp thuận để điều trị một số loại ung thư máu, bao gồm:

Leukemia lymphoblastic cấp tính (ALL) ở trẻ em và người lớn tuổi.
Lymphoma tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) ở người lớn.
Lymphoma nang nguyên bào (FL) ở người lớn.

Nghiên cứu đang được tiến hành

Các nhà khoa học đang nghiên cứu để mở rộng ứng dụng của liệu pháp CAR T cho các loại ung thư khác, bao gồm ung thư chất rắn. Đây là một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn, nhưng cũng đối mặt với nhiều thách thức. Họ cũng đang nghiên cứu các chiến lược để cải thiện tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp này, chẳng hạn như phát triển các CAR mới với tính đặc hiệu và khả năng hoạt hóa cao hơn.

Các thế hệ CAR T

Sự phát triển của liệu pháp CAR T được chia thành các thế hệ dựa trên cấu trúc miền nội bào của CAR:

Thế hệ 1: Chỉ chứa một miền tín hiệu duy nhất, thường là CD3ζ. Thế hệ này cho thấy hiệu quả hạn chế do khả năng hoạt hóa và tăng sinh của tế bào T kém.
Thế hệ 2: Bao gồm một miền tín hiệu kích thích cộng thêm, chẳng hạn như CD28 hoặc 4-1BB (CD137), bên cạnh miền CD3ζ. Việc bổ sung miền đồng kích thích này cải thiện đáng kể sự tăng sinh và tồn tại của tế bào CAR T, dẫn đến hiệu quả điều trị tốt hơn. Đây là thế hệ CAR T được sử dụng phổ biến nhất hiện nay.
Thế hệ 3: Kết hợp nhiều miền đồng kích thích, ví dụ CD28 và 4-1BB hoặc OX40, cùng với CD3ζ. Mục tiêu là tối ưu hóa hơn nữa hoạt động của tế bào CAR T.
Thế hệ 4: Còn được gọi là CAR T “bọc thép” (armored CAR T), được thiết kế để tăng cường khả năng chống ung thư của tế bào CAR T. Chúng có thể mang thêm các gen mã hóa cytokine, chẳng hạn như IL-12, để tăng cường hoạt động chống khối u tại chỗ, hoặc các yếu tố kháng apoptotic để tăng cường sự tồn tại của tế bào CAR T.
Thế hệ 5: Tế bào CAR T thế hệ tiếp theo đang được nghiên cứu, bao gồm các CAR có thể được điều chỉnh hoặc kiểm soát bằng các phân tử nhỏ hoặc các tín hiệu bên ngoài khác. Điều này giúp kiểm soát hoạt động của tế bào CAR T và giảm thiểu tác dụng phụ.

Các thách thức và hướng nghiên cứu trong tương lai

Mặc dù liệu pháp CAR T đã đạt được những thành công đáng kể, vẫn còn một số thách thức cần được giải quyết:

Kháng thuốc: Một số bệnh nhân có thể phát triển kháng thuốc với liệu pháp CAR T. Các cơ chế kháng thuốc bao gồm mất kháng nguyên đích trên bề mặt tế bào ung thư, ức chế miễn dịch trong vi môi trường khối u và suy kiệt tế bào T. Nghiên cứu đang tập trung vào việc tìm hiểu và vượt qua các cơ chế kháng thuốc này.
Độc tính: CRS và độc tính thần kinh là những tác dụng phụ nghiêm trọng có thể hạn chế việc sử dụng liệu pháp CAR T. Nghiên cứu đang tập trung vào việc phát triển các chiến lược để quản lý và giảm thiểu các tác dụng phụ này, chẳng hạn như sử dụng các thuốc ức chế cytokine.
Chi phí: Liệu pháp CAR T rất tốn kém, khiến nó không thể tiếp cận được với nhiều bệnh nhân. Cần phải nghiên cứu các phương pháp sản xuất hiệu quả hơn về chi phí.
Mở rộng ứng dụng cho ung thư chất rắn: Áp dụng liệu pháp CAR T cho ung thư chất rắn vẫn còn là một thách thức do sự phức tạp của vi môi trường khối u và thiếu các kháng nguyên đích đặc hiệu cho khối u. Đây là một lĩnh vực nghiên cứu đang được quan tâm đặc biệt.

Tóm tắt về Liệu pháp tế bào CAR T

Liệu pháp tế bào CAR T là một phương pháp điều trị ung thư đột phá, sử dụng các tế bào T được biến đổi gen của chính bệnh nhân để chống lại ung thư. Điểm mấu chốt cần nhớ là CAR, viết tắt của Chimeric Antigen Receptor (Thụ thể kháng nguyên Chimeric), là một protein được thiết kế đặc biệt để nhận diện một kháng nguyên cụ thể trên bề mặt tế bào ung thư. Quá trình này bao gồm việc thu thập tế bào T của bệnh nhân, biến đổi gen chúng trong phòng thí nghiệm để biểu hiện CAR, nhân lên các tế bào CAR T và truyền chúng trở lại vào bệnh nhân. Các tế bào CAR T sau đó sẽ tuần tra trong cơ thể, tìm kiếm và tiêu diệt các tế bào ung thư mang kháng nguyên đích.

Liệu pháp CAR T đã cho thấy hiệu quả đáng kể trong điều trị một số loại ung thư máu, mang lại hy vọng cho những bệnh nhân không đáp ứng với các phương pháp điều trị truyền thống. Tuy nhiên, liệu pháp này cũng đi kèm với những rủi ro tiềm ẩn, bao gồm hội chứng giải phóng cytokine (CRS) và độc tính thần kinh. CRS là một phản ứng viêm toàn thân có thể gây ra các triệu chứng nghiêm trọng, trong khi độc tính thần kinh có thể ảnh hưởng đến chức năng não. Việc theo dõi chặt chẽ và quản lý các tác dụng phụ này là rất quan trọng để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

Các thế hệ CAR T khác nhau dựa trên cấu trúc miền nội bào của chúng, ảnh hưởng đến khả năng hoạt hóa và tồn tại của tế bào T. Nghiên cứu đang diễn ra tập trung vào việc cải thiện thiết kế CAR, giảm thiểu độc tính và mở rộng ứng dụng của liệu pháp CAR T cho các loại ung thư khác, bao gồm cả ung thư chất rắn. Chi phí cao của liệu pháp CAR T cũng là một thách thức cần được giải quyết để đảm bảo khả năng tiếp cận rộng rãi hơn cho bệnh nhân. Mặc dù vẫn còn những thách thức, liệu pháp tế bào CAR T đại diện cho một bước tiến quan trọng trong cuộc chiến chống ung thư và hứa hẹn những tiến bộ hơn nữa trong tương lai.

Tài liệu tham khảo:

June CH, O’Rourke CM, Riley JL, et al. Adoptive cellular therapy for cancer in the clinic. N Engl J Med. 2018;378(16):1539-1550.
Fesnak AD, June CH, Levine BL. Engineered T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2016;16(9):566-581.
Jackson HJ, Rafiq S, Brentjens RJ. Driving CAR T-cell therapy forward. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(6):370-383.

Câu hỏi và Giải đáp

Làm thế nào để các nhà khoa học xác định kháng nguyên đích phù hợp trên bề mặt tế bào ung thư cho liệu pháp CAR T?

Trả lời: Việc xác định kháng nguyên đích là một bước quan trọng trong việc phát triển liệu pháp CAR T. Các nhà khoa học sử dụng nhiều kỹ thuật khác nhau, bao gồm giải trình tự gen, phân tích proteomic và sàng lọc dựa trên tế bào, để xác định các kháng nguyên được biểu hiện đặc biệt hoặc ưu tiên trên tế bào ung thư mà không có hoặc biểu hiện ở mức độ thấp trên các tế bào khỏe mạnh. Mục tiêu là tìm ra một kháng nguyên cho phép CAR T nhắm mục tiêu đặc hiệu vào tế bào ung thư và giảm thiểu tổn thương cho các mô khỏe mạnh.

Ngoài CRS và độc tính thần kinh, còn những tác dụng phụ nào khác có thể xảy ra với liệu pháp CAR T?

Trả lời: Bên cạnh CRS và độc tính thần kinh, liệu pháp CAR T có thể gây ra các tác dụng phụ khác như: suy tủy xương (giảm số lượng tế bào máu), nhiễm trùng, các vấn đề về đông máu (như giảm tiểu cầu), hội chứng ly giải khối u (TLS) – xảy ra khi các tế bào ung thư bị phá hủy nhanh chóng và giải phóng các chất vào máu, và suy giảm chức năng miễn dịch (do tế bào B bị suy giảm).

Liệu pháp CAR T có thể được sử dụng kết hợp với các phương pháp điều trị ung thư khác không?

Trả lời: Có, liệu pháp CAR T có thể được sử dụng kết hợp với các phương pháp điều trị ung thư khác như hóa trị, xạ trị hoặc các liệu pháp miễn dịch khác. Các nghiên cứu đang được tiến hành để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của các liệu pháp phối hợp này.

Chi phí của liệu pháp CAR T là bao nhiêu?

Trả lời: Chi phí của liệu pháp CAR T rất cao, thường dao động từ hàng trăm nghìn đến hàng triệu đô la cho mỗi liệu trình điều trị. Chi phí này bao gồm chi phí sản xuất tế bào CAR T, nằm viện, quản lý tác dụng phụ và theo dõi sau điều trị.

Tương lai của liệu pháp CAR T sẽ ra sao?

Trả lời: Tương lai của liệu pháp CAR T rất hứa hẹn. Nghiên cứu đang được tiến hành để:

Mở rộng ứng dụng: áp dụng liệu pháp CAR T cho nhiều loại ung thư hơn, đặc biệt là ung thư chất rắn.
Cải thiện tính an toàn: giảm thiểu hoặc loại bỏ các tác dụng phụ như CRS và độc tính thần kinh.
Giảm chi phí: phát triển các phương pháp sản xuất tế bào CAR T hiệu quả hơn về chi phí.
CAR T “thông minh” hơn: tạo ra các tế bào CAR T có thể được kiểm soát hoặc điều chỉnh để tăng cường hiệu quả và tính an toàn.
Kết hợp với các liệu pháp khác: khám phá các liệu pháp phối hợp để tối đa hóa hiệu quả điều trị.
Những tiến bộ này hứa hẹn sẽ biến liệu pháp CAR T thành một lựa chọn điều trị khả thi cho nhiều bệnh nhân ung thư hơn trong tương lai.

Một số điều thú vị về Liệu pháp tế bào CAR T

“Chimeric” nghĩa là gì? Từ “chimeric” trong “chimeric antigen receptor” (CAR) xuất phát từ Chimera, một quái vật trong thần thoại Hy Lạp được tạo thành từ nhiều loài động vật khác nhau. Tương tự, CAR là một thụ thể được tạo ra bằng cách kết hợp các phần khác nhau của các protein khác nhau.
Cá nhân hóa: Liệu pháp CAR T được coi là một liệu pháp “cá nhân hóa” hoặc “cá thể hóa” vì mỗi liệu trình điều trị được tạo ra riêng cho từng bệnh nhân, sử dụng chính tế bào T của họ.
“Thuốc sống”: Tế bào CAR T đôi khi được gọi là “thuốc sống” vì chúng có thể tồn tại và nhân lên trong cơ thể bệnh nhân, cung cấp khả năng bảo vệ lâu dài chống lại ung thư.
Cuộc đua với thời gian: Quá trình sản xuất tế bào CAR T có thể mất vài tuần, đó là một cuộc đua với thời gian đối với một số bệnh nhân ung thư tiến triển nhanh.
Không phải là “viên đạn bạc”: Mặc dù liệu pháp CAR T mang lại nhiều hứa hẹn, nó không phải là phương pháp chữa khỏi mọi loại ung thư. Nó hiện chỉ được chấp thuận cho một số loại ung thư máu cụ thể và không phải tất cả bệnh nhân đều đáp ứng với điều trị.
Nghiên cứu không ngừng: Các nhà khoa học liên tục nghiên cứu để cải thiện liệu pháp CAR T, bao gồm việc phát triển các CAR mới nhắm mục tiêu các loại ung thư khác nhau, giảm thiểu tác dụng phụ và làm cho liệu pháp này trở nên dễ tiếp cận hơn.
Tương lai của miễn dịch trị liệu ung thư: Liệu pháp CAR T được coi là một cột mốc quan trọng trong lĩnh vực miễn dịch trị liệu ung thư và đã mở đường cho sự phát triển của các liệu pháp miễn dịch mới khác.