Liều tham chiếu (Reference Dose – RfD)

Định nghĩa

RfD là liều ước tính mà một người (bao gồm cả các nhóm dân số nhạy cảm) có thể tiếp xúc hàng ngày trong suốt cuộc đời mà không có nguy cơ đáng kể về các tác dụng bất lợi. Nó được tính bằng cách chia liều không có tác dụng bất lợi quan sát được (NOAEL) hoặc liều điểm chuẩn (benchmark dose – BMD) cho một loạt các hệ số an toàn. Việc sử dụng NOAEL hoặc BMD, cũng như các hệ số an toàn được áp dụng, phụ thuộc vào dữ liệu có sẵn và mức độ nghiêm trọng của tác dụng bất lợi tiềm ẩn. Các hệ số an toàn này được sử dụng để tính đến sự khác biệt về độ nhạy giữa các cá thể trong quần thể, cũng như sự không chắc chắn trong dữ liệu nghiên cứu về động vật khi ngoại suy sang người.

Công thức

$RfD = \frac{NOAEL \text{ hoặc } BMD}{UF \times MF}$

Trong đó:

• NOAEL (No Observed Adverse Effect Level): Liều cao nhất mà không quan sát thấy tác dụng bất lợi trong các nghiên cứu về độc tính.
• BMD (Benchmark Dose): Liều tương ứng với mức độ thay đổi đã chọn trước trong đáp ứng so với nền (ví dụ: BMD₁₀ là liều tạo ra 10% thay đổi so với nền). Thường được sử dụng với phương pháp mô hình hóa BMD. BMD thường được coi là đáng tin cậy hơn NOAEL vì nó dựa trên tất cả dữ liệu có sẵn, chứ không chỉ dựa trên một điểm dữ liệu duy nhất.
• UF (Uncertainty Factors): Hệ số không chắc chắn được sử dụng để tính đến sự biến đổi giữa các loài (người so với động vật thí nghiệm), sự biến đổi trong loài người, việc ngoại suy từ các nghiên cứu ngắn hạn sang phơi nhiễm lâu dài, việc sử dụng NOAEL thay vì LOAEL (liều thấp nhất có tác dụng bất lợi quan sát được), và chất lượng cơ sở dữ liệu. Mỗi hệ số không chắc chắn thường có giá trị là 10, nhưng có thể nhỏ hơn hoặc lớn hơn tùy thuộc vào dữ liệu có sẵn. Ví dụ, một hệ số 10 có thể được sử dụng để ngoại suy từ động vật sang người, một hệ số 10 khác cho sự biến đổi giữa các cá thể trong quần thể người.
• MF (Modifying Factor): Hệ số điều chỉnh dựa trên đánh giá chuyên gia về các yếu tố khác không được giải quyết bởi các hệ số không chắc chắn, chẳng hạn như chất lượng nghiên cứu hoặc tính nhạy cảm của các nhóm quần thể cụ thể. Giá trị của MF thường nằm trong khoảng từ 1 đến 10. MF khác với UF ở chỗ nó dựa trên đánh giá khoa học chuyên môn chứ không phải các giá trị mặc định.

Ứng dụng

RfD được sử dụng rộng rãi trong đánh giá rủi ro sức khỏe môi trường để:

• Phát triển các tiêu chuẩn môi trường: RfD giúp xác định mức độ an toàn của các chất ô nhiễm trong môi trường (ví dụ: nước, không khí, đất).
• Đánh giá rủi ro: RfD được sử dụng để so sánh mức độ phơi nhiễm ước tính với RfD để xác định xem mức độ phơi nhiễm có thể gây ra rủi ro đáng kể hay không. Việc so sánh này thường được biểu thị bằng chỉ số nguy cơ (Hazard Quotient – HQ).
• Ra quyết định quản lý: RfD cung cấp thông tin khoa học cho việc phát triển các chiến lược quản lý rủi ro. Ví dụ, nếu mức phơi nhiễm vượt quá RfD, các biện pháp can thiệp có thể được thực hiện để giảm phơi nhiễm.

Hạn chế

• RfD dựa trên dữ liệu độc tính có sẵn, có thể bị hạn chế hoặc không đầy đủ.
• Việc lựa chọn các hệ số không chắc chắn và hệ số điều chỉnh có thể mang tính chủ quan.
• RfD không tính đến các tác dụng hiệp đồng hoặc đối kháng của việc tiếp xúc với nhiều chất.
• RfD không đánh giá nguy cơ ung thư.

Kết luận

Tóm lại, RfD là một công cụ quan trọng trong việc đánh giá rủi ro và quản lý các chất độc hại không gây ung thư. Nó cung cấp một ước tính về liều hàng ngày mà không gây ra tác dụng bất lợi đáng kể trong suốt cuộc đời. Tuy nhiên, điều quan trọng là phải hiểu các hạn chế của RfD và sử dụng nó một cách thích hợp.

So sánh RfD với các giá trị tham chiếu khác

RfD thường bị nhầm lẫn với các giá trị tham chiếu khác, chẳng hạn như Liều Dung Nạp Hàng Ngày (TDI) và Nồng độ Tham Chiếu (RfC). Mặc dù tất cả đều được sử dụng trong đánh giá rủi ro, nhưng chúng có những điểm khác biệt quan trọng:

• TDI (Tolerable Daily Intake): Tương tự như RfD, nhưng thường được sử dụng cho các chất phụ gia thực phẩm hoặc dư lượng thuốc trừ sâu. TDI thường được thiết lập bởi các tổ chức quốc tế như WHO hoặc FAO. Một điểm khác biệt chính là TDI thường áp dụng cho các chất được chủ ý đưa vào, trong khi RfD thường áp dụng cho các chất ô nhiễm môi trường.
• RfC (Reference Concentration): Áp dụng cho việc hít phải chất gây ô nhiễm trong không khí. RfC là nồng độ ước tính trong không khí mà không gây ra tác dụng bất lợi đáng kể trong suốt cuộc đời. Nó được biểu thị bằng một đơn vị nồng độ (ví dụ: mg/m³). RfC được sử dụng tương tự như RfD, nhưng dành riêng cho đường phơi nhiễm qua đường hô hấp.

Quy trình thiết lập RfD

Việc thiết lập RfD là một quá trình phức tạp bao gồm nhiều bước:

1. Xác định cơ sở dữ liệu độc tính: Thu thập và đánh giá tất cả các nghiên cứu độc tính có sẵn về chất cần quan tâm. Điều này bao gồm cả nghiên cứu trên người và động vật, xem xét các tác động cấp tính và mãn tính.
2. Chọn nghiên cứu quan trọng: Xác định nghiên cứu phù hợp nhất để suy ra RfD, thường là nghiên cứu xác định NOAEL hoặc BMD thấp nhất cho tác dụng bất lợi quan trọng nhất. “Quan trọng nhất” thường đề cập đến tác dụng bất lợi xảy ra ở liều thấp nhất.
3. Xác định NOAEL hoặc BMD: Xác định NOAEL hoặc BMD từ nghiên cứu quan trọng. Như đã đề cập trước đó, BMD thường được ưu tiên hơn NOAEL khi có sẵn.
4. Áp dụng các hệ số không chắc chắn (UFs): Áp dụng các UFs thích hợp để tính đến sự biến đổi giữa các loài, sự biến đổi trong loài người, ngoại suy từ ngắn hạn sang dài hạn, và chất lượng cơ sở dữ liệu. Việc lựa chọn các UF này phải được lập luận rõ ràng và minh bạch.
5. Áp dụng hệ số điều chỉnh (MF): Áp dụng MF nếu cần dựa trên đánh giá chuyên gia về các yếu tố khác, chẳng hạn như tính nhạy cảm của các nhóm dân số đặc biệt hoặc những hạn chế trong cơ sở dữ liệu.
6. Tính toán RfD: Chia NOAEL hoặc BMD cho tích của UFs và MF.

Ví dụ

Giả sử NOAEL của một chất là 10 mg/kg/ngày. Các hệ số không chắc chắn được áp dụng là UF_interspecies = 10, UF_intraspecies = 10, UF_{LOAEL to NOAEL} = 10, và không có hệ số điều chỉnh nào được áp dụng (MF = 1). RfD được tính như sau:

$RfD = \frac{10 \text{ mg/kg/ngày}}{10 \times 10 \times 10 \times 1} = 0.001 \text{ mg/kg/ngày}$

• U.S. Environmental Protection Agency. (1999). Risk Assessment Guidance for Superfund, Volume I: Human Health Evaluation Manual (Part A). EPA/540/1-89/002.
• U.S. Environmental Protection Agency. (2002). A Review of the Reference Dose and Reference Concentration Processes. EPA/630/P-02/002F.
• World Health Organization. (2009). Principles and methods for the risk assessment of chemicals in food. Environmental Health Criteria 240.

Câu hỏi và Giải đáp

Làm thế nào để xác định các hệ số không chắc chắn (UFs) khi tính toán RfD?

Trả lời: Việc xác định UFs dựa trên đánh giá các điểm không chắc chắn trong cơ sở dữ liệu độc tính. Một số UFs phổ biến bao gồm:

• UF_interspecies (biến đổi giữa các loài): Thường là 10, được sử dụng để ngoại suy dữ liệu từ động vật sang người.
• UF_intraspecies (biến đổi trong loài người): Thường là 10, được sử dụng để tính đến sự khác biệt về độ nhạy cảm giữa các cá thể trong quần thể người.
• UF_{subchronic to chronic} (ngoại suy từ ngắn hạn sang dài hạn): Thường là 10, được sử dụng khi dữ liệu chỉ có sẵn cho các nghiên cứu phơi nhiễm ngắn hạn.
• UF_{LOAEL to NOAEL} (sử dụng LOAEL thay vì NOAEL): Thường là 10, được sử dụng khi chỉ có LOAEL chứ không phải NOAEL.
• UF_database (chất lượng cơ sở dữ liệu): Có thể từ 1 đến 10, tùy thuộc vào chất lượng và độ tin cậy của dữ liệu.

Giá trị của UFs có thể được điều chỉnh dựa trên thông tin cụ thể về chất đang được xem xét.

Hệ số điều chỉnh (MF) được sử dụng khi nào và như thế nào?

Trả lời: MF được sử dụng để giải quyết các bất ổn hoặc lo ngại về chất lượng nghiên cứu, tính nhạy cảm của các nhóm dân số cụ thể, hoặc các yếu tố khác không được giải quyết bởi UFs. Việc áp dụng MF dựa trên đánh giá chuyên gia và thường nằm trong khoảng từ 1 (không điều chỉnh) đến 10. Ví dụ, MF có thể được sử dụng khi có lo ngại về chất lượng nghiên cứu hoặc khi có bằng chứng cho thấy trẻ em nhạy cảm hơn với chất này.

Sự khác biệt chính giữa RfD và RfC là gì?

Trả lời: RfD áp dụng cho việc nuốt hoặc tiếp xúc qua da với chất độc hại, trong khi RfC áp dụng cho việc hít phải chất độc hại trong không khí. RfD được biểu thị bằng đơn vị mg/kg/ngày, trong khi RfC được biểu thị bằng đơn vị mg/m³. Cả hai đều được sử dụng để đánh giá rủi ro phi ung thư.

Tại sao BMD được coi là một phương pháp tiên tiến hơn so với NOAEL?

Trả lời: BMD sử dụng phương pháp mô hình hóa để ước tính liều tương ứng với một mức độ thay đổi đã chọn trước trong đáp ứng (ví dụ: BMD₁₀). Điều này cho phép sử dụng tất cả dữ liệu có sẵn và cung cấp ước tính chính xác hơn về liều gây ra tác dụng so với NOAEL, vốn chỉ dựa trên một điểm dữ liệu duy nhất.

Làm thế nào để sử dụng RfD trong đánh giá rủi ro?

Trả lời: RfD được sử dụng để so sánh mức độ phơi nhiễm ước tính với RfD. Nếu mức độ phơi nhiễm thấp hơn RfD, thì rủi ro được coi là chấp nhận được. Nếu mức độ phơi nhiễm vượt quá RfD, thì cần phải đánh giá thêm và có thể cần các biện pháp can thiệp để giảm phơi nhiễm. Tỷ lệ giữa mức độ phơi nhiễm và RfD được gọi là chỉ số nguy cơ (Hazard Quotient – HQ). $HQ = \frac{text{Mức độ phơi nhiễm}}{text{RfD}}$. Nếu HQ > 1, rủi ro tiềm ẩn là đáng kể.