Mất đoạn nhiễm sắc thể (Chromosome deletion)

Nguyên nhân gây mất đoạn nhiễm sắc thể

Mất đoạn nhiễm sắc thể có thể xảy ra do nhiều nguyên nhân, bao gồm:

• Sắp xếp lại nhiễm sắc thể không tương đồng: Trong quá trình trao đổi chéo giữa các nhiễm sắc thể không tương đồng, một đoạn của nhiễm sắc thể này có thể bị gắn vào nhiễm sắc thể khác, dẫn đến mất đoạn ở nhiễm sắc thể ban đầu. Điều này thường xảy ra do sai sót trong quá trình sửa chữa đứt gãy DNA.
• Đứt gãy nhiễm sắc thể: Các yếu tố như bức xạ ion hóa, một số hóa chất và virus có thể gây đứt gãy nhiễm sắc thể. Nếu đoạn bị đứt gãy không được sửa chữa đúng cách, nó có thể bị mất đi. Ví dụ, tia X và tia gamma có thể gây ra các đứt gãy kép trên DNA, dẫn đến mất đoạn.
• Lỗi trong quá trình sao chép DNA: Trong quá trình sao chép DNA, đôi khi xảy ra lỗi dẫn đến việc một đoạn DNA không được sao chép, gây ra mất đoạn ở nhiễm sắc thể con. Các lỗi này có thể do các yếu tố nội bào hoặc ngoại bào gây ra.
• Vòng lặp và trao đổi chéo không đều: Trong quá trình meiosis, sự bắt cặp sai lệch giữa các nhiễm sắc thể tương đồng có thể tạo thành vòng lặp. Nếu trao đổi chéo xảy ra trong vòng lặp này, một nhiễm sắc thể sẽ bị mất đoạn và nhiễm sắc thể kia sẽ bị lặp đoạn. Hiện tượng này thường xảy ra ở các vùng có trình tự DNA lặp lại.

Phân loại mất đoạn nhiễm sắc thể

Mất đoạn nhiễm sắc thể có thể được phân loại dựa trên vị trí của đoạn bị mất trên nhiễm sắc thể:

• Mất đoạn đầu mút (Terminal deletion): Đoạn bị mất nằm ở đầu mút của nhiễm sắc thể. Điều này xảy ra khi có một đứt gãy ở đầu nhiễm sắc thể và phần bị đứt không được gắn lại.
• Mất đoạn xen giữa (Interstitial deletion): Đoạn bị mất nằm ở giữa nhiễm sắc thể, không bao gồm tâm động. Đây là dạng mất đoạn phổ biến hơn, thường do hai đứt gãy trên cùng một nhiễm sắc thể và sự nối lại của các phần còn lại.

Hậu quả của mất đoạn nhiễm sắc thể

Hậu quả của mất đoạn nhiễm sắc thể phụ thuộc vào kích thước và vị trí của đoạn bị mất, cũng như các gen nằm trên đoạn đó. Mất đoạn lớn thường có hậu quả nghiêm trọng hơn mất đoạn nhỏ. Mất đoạn chứa các gen quan trọng có thể gây ra các vấn đề về phát triển, khuyết tật trí tuệ, và các bệnh di truyền khác. Mức độ biểu hiện của các triệu chứng cũng có thể khác nhau giữa các cá thể, ngay cả khi cùng một đoạn bị mất, do sự ảnh hưởng của các yếu tố di truyền và môi trường khác.

Một số ví dụ về các hội chứng do mất đoạn nhiễm sắc thể gây ra:

• Hội chứng Cri du chat (tiếng mèo kêu): Do mất đoạn ở cánh ngắn nhiễm sắc thể số 5. Trẻ em mắc hội chứng này thường có tiếng khóc the thé giống tiếng mèo kêu, chậm phát triển trí tuệ và vận động, đầu nhỏ, và một số đặc điểm khuôn mặt khác biệt.
• Hội chứng Wolf-Hirschhorn: Do mất đoạn ở cánh ngắn nhiễm sắc thể số 4. Hội chứng này gây ra chậm phát triển nghiêm trọng, đặc điểm khuôn mặt đặc trưng, co giật, và các vấn đề sức khỏe khác.
• Hội chứng Prader-Willi/Angelman: Liên quan đến mất đoạn trên nhiễm sắc thể số 15, tuy nhiên cơ chế phức tạp hơn chỉ đơn thuần là mất đoạn. Vùng bị ảnh hưởng trên nhiễm sắc thể 15 chịu sự điều hòa biểu hiện gen theo kiểu in dấu di truyền (genomic imprinting), nghĩa là chỉ một bản sao của gen, từ cha hoặc mẹ, được biểu hiện. Hội chứng Prader-Willi xảy ra khi bản sao từ cha bị mất hoặc không hoạt động, trong khi hội chứng Angelman xảy ra khi bản sao từ mẹ bị mất hoặc không hoạt động.

Phương pháp phát hiện mất đoạn nhiễm sắc thể

Mất đoạn nhiễm sắc thể có thể được phát hiện bằng các kỹ thuật di truyền tế bào học, chẳng hạn như:

• Phân tích kiểu nhân (Karyotyping): Quan sát nhiễm sắc thể dưới kính hiển vi để phát hiện các bất thường về cấu trúc. Kỹ thuật này cho phép quan sát hình dạng và kích thước của nhiễm sắc thể, từ đó phát hiện các mất đoạn lớn.
• Lai tại chỗ huỳnh quang (FISH): Sử dụng các đoạn DNA đánh dấu huỳnh quang để xác định vị trí của các gen hoặc đoạn DNA cụ thể trên nhiễm sắc thể. Kỹ thuật này có thể phát hiện các mất đoạn nhỏ hơn mà karyotyping không thể nhìn thấy.
• Kỹ thuật microarray: Cho phép phân tích đồng thời nhiều vùng trên bộ gen để phát hiện các mất đoạn và lặp đoạn nhỏ. Microarray có độ phân giải cao hơn karyotyping và FISH, cho phép phát hiện các biến đổi số lượng bản sao (copy number variations – CNVs) ở mức độ chi tiết hơn.

Ảnh hưởng của mất đoạn nhiễm sắc thể lên biểu hiện gen

Mất đoạn nhiễm sắc thể không chỉ loại bỏ các gen nằm trong vùng bị mất mà còn có thể ảnh hưởng đến biểu hiện của các gen khác trên cùng nhiễm sắc thể hoặc thậm chí trên các nhiễm sắc thể khác. Điều này có thể xảy ra do:

• Mất các yếu tố điều hòa gen: Mất đoạn có thể loại bỏ các enhancer hoặc silencer, là các đoạn DNA điều khiển hoạt động của các gen khác. Việc mất đi các yếu tố này có thể làm thay đổi mức độ biểu hiện của các gen khác, ngay cả khi chúng không nằm trong vùng bị mất.
• Thay đổi cấu trúc chromatin: Mất đoạn có thể làm thay đổi cấu trúc không gian ba chiều của chromatin, ảnh hưởng đến khả năng tiếp cận của các yếu tố phiên mã đến các gen. Sự thay đổi cấu trúc chromatin có thể làm cho một số gen trở nên dễ tiếp cận hơn hoặc khó tiếp cận hơn đối với bộ máy phiên mã, dẫn đến thay đổi mức độ biểu hiện.
• Hiệu ứng liều gen: Đối với một số gen, số lượng bản sao có thể ảnh hưởng đến mức độ biểu hiện. Mất đoạn làm giảm số lượng bản sao của gen, dẫn đến giảm biểu hiện. Điều này đặc biệt quan trọng đối với các gen mà liều lượng sản phẩm gen cần được kiểm soát chặt chẽ.
• Hiệu ứng vị trí: Vị trí của một gen trên nhiễm sắc thể có thể ảnh hưởng đến biểu hiện của nó. Mất đoạn có thể di chuyển một gen đến một vị trí mới, làm thay đổi môi trường xung quanh và ảnh hưởng đến biểu hiện. Ví dụ, một gen có thể bị di chuyển đến gần một vùng heterochromatin, làm giảm biểu hiện của nó.

Mất đoạn nhiễm sắc thể và ung thư

Mất đoạn nhiễm sắc thể thường được tìm thấy trong các tế bào ung thư. Một số mất đoạn có thể loại bỏ các gen ức chế khối u, dẫn đến tăng sinh tế bào không kiểm soát. Ví dụ, mất đoạn trên nhiễm sắc thể 13q (cánh dài nhiễm sắc thể 13) thường liên quan đến ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt. Mất đoạn cũng có thể kích hoạt các oncogene (gen gây ung thư) bằng cách đặt chúng dưới sự kiểm soát của các promoter mạnh hơn.

Mất đoạn nhiễm sắc thể trong tiến hóa

Mặc dù mất đoạn nhiễm sắc thể thường có hại, nhưng trong một số trường hợp, nó có thể đóng vai trò trong tiến hóa. Mất đoạn có thể loại bỏ các gen không cần thiết hoặc thậm chí có hại, giúp sinh vật thích nghi tốt hơn với môi trường. Ví dụ, mất đoạn có thể dẫn đến kháng thuốc kháng sinh ở vi khuẩn.

Kỹ thuật phân tích mất đoạn nhiễm sắc thể

Bên cạnh các kỹ thuật karyotyping, FISH và microarray đã đề cập, còn có một số kỹ thuật khác được sử dụng để phân tích mất đoạn nhiễm sắc thể, bao gồm:

• MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): Kỹ thuật này cho phép phát hiện các mất đoạn và lặp đoạn nhỏ với độ nhạy cao. MLPA sử dụng các probe đặc hiệu để khuếch đại các đoạn DNA mục tiêu, cho phép định lượng số lượng bản sao của các đoạn này.
• Sequencing (Giải trình tự): Giải trình tự toàn bộ bộ gen hoặc exome (phần mã hóa protein của bộ gen) có thể phát hiện các mất đoạn với độ phân giải cao. Sequencing cung cấp thông tin chi tiết về trình tự DNA, cho phép xác định chính xác vị trí và kích thước của các mất đoạn.
• CGH (Comparative Genomic Hybridization): So sánh lượng DNA giữa mẫu thử và mẫu đối chứng để phát hiện các khác biệt về số lượng bản sao, bao gồm cả mất đoạn và lặp đoạn. CGH sử dụng các kỹ thuật lai DNA để so sánh lượng DNA giữa hai mẫu, cho phép xác định các vùng có số lượng bản sao khác nhau.

• Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th edition. New York: Garland Science; 2002.
• Griffiths AJF, Miller JH, Suzuki DT, et al. An Introduction to Genetic Analysis. 7th edition. New York: W. H. Freeman; 2000.
• Strachan T, Read AP. Human Molecular Genetics. 2nd edition. New York: Wiley-Liss; 1999.
• Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 7th edition. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2007.

Câu hỏi và Giải đáp

Làm thế nào để phân biệt giữa mất đoạn nhiễm sắc thể và mất dị hợp tử (loss of heterozygosity – LOH)?

Trả lời: Mất đoạn nhiễm sắc thể là mất một đoạn DNA vật lý trên nhiễm sắc thể, trong khi LOH là mất một alen của một gen cụ thể, nhưng không nhất thiết phải mất đoạn DNA vật lý. LOH có thể xảy ra do mất đoạn, nhưng cũng có thể do các cơ chế khác như tái tổ hợp gen, chuyển đổi gen, hoặc đột biến điểm. Phân biệt giữa mất đoạn và LOH cần phân tích chi tiết ở cấp độ phân tử.

Ảnh hưởng của mất đoạn nhiễm sắc thể lên sự biểu hiện gen ở các vùng lân cận như thế nào?

Trả lời: Mất đoạn có thể ảnh hưởng đến sự biểu hiện gen ở các vùng lân cận thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Mất đoạn có thể loại bỏ các yếu tố điều hòa gen như enhancer hoặc silencer, ảnh hưởng đến hoạt động của các gen lân cận. Ngoài ra, mất đoạn cũng có thể làm thay đổi cấu trúc chromatin, ảnh hưởng đến khả năng tiếp cận của các yếu tố phiên mã đến các gen lân cận. Cuối cùng, mất đoạn có thể thay đổi vị trí tương đối của các gen trên nhiễm sắc thể, cũng có thể ảnh hưởng đến biểu hiện của chúng.

Mất đoạn nhiễm sắc thể có vai trò như thế nào trong quá trình hình thành loài mới?

Trả lời: Mặc dù thường có hại, mất đoạn nhiễm sắc thể đôi khi có thể góp phần vào quá trình hình thành loài mới. Mất đoạn có thể loại bỏ các gen không cần thiết hoặc thậm chí có hại, cho phép sinh vật thích nghi tốt hơn với môi trường mới. Mất đoạn cũng có thể tạo ra sự cách ly sinh sản bằng cách làm cho các cá thể mang mất đoạn không thể giao phối với các cá thể không mang mất đoạn. Tuy nhiên, vai trò của mất đoạn trong hình thành loài mới vẫn còn là một lĩnh vực nghiên cứu đang phát triển.

Kỹ thuật CRISPR/Cas9 có thể được sử dụng để sửa chữa mất đoạn nhiễm sắc thể không?

Trả lời: CRISPR/Cas9 hiện chưa phải là một công cụ hiệu quả để sửa chữa mất đoạn nhiễm sắc thể lớn. CRISPR/Cas9 rất hiệu quả trong việc tạo ra các đứt gãy DNA chính xác, nhưng việc chèn lại một đoạn DNA lớn bị mất vào vị trí chính xác là rất khó khăn. Tuy nhiên, CRISPR/Cas9 có thể được sử dụng để nghiên cứu chức năng của các gen nằm trong vùng bị mất, bằng cách tạo ra các mất đoạn mục tiêu trong mô hình động vật hoặc tế bào.

Có những phương pháp điều trị nào cho các bệnh di truyền do mất đoạn nhiễm sắc thể gây ra?

Trả lời: Hiện tại, chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu nào để sửa chữa mất đoạn nhiễm sắc thể. Điều trị chủ yếu tập trung vào việc quản lý các triệu chứng và cung cấp hỗ trợ cho bệnh nhân. Tuy nhiên, các nghiên cứu đang được tiến hành để phát triển các liệu pháp gen mới, có thể một ngày nào đó sẽ cho phép sửa chữa các mất đoạn nhiễm sắc thể và điều trị các bệnh di truyền do mất đoạn gây ra. Liệu pháp gen vẫn còn đang trong giai đoạn phát triển ban đầu, nhưng nó mang lại hy vọng cho tương lai.